Ir al contenido

Sistemas Sensoriales/Fisiología del Dolor

De Wikilibros, la colección de libros de texto de contenido libre.

Introducción: ¿Qué es el dolor?

[editar]

El dolor se define como "una experiencia sensorial y emocional asociada al daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño" según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP por sus siglas en inglés). Además, el dolor también es una vía sensorial compleja esencial para la supervivencia. Los mecanismos del sistema nervioso encargados de detectar el estímulo con potencial para causar daño tisular son indispensables para desencadenar procesos conductuales que protegen el tejido contra el daño provocado en ese momento o en el futuro. Entre otros, estos estímulos incluyen fuerzas mecánicas, temperaturas extremas y exposición a productos químicos o privación de oxígeno.

Tipos de dolor

[editar]

En general, el dolor se puede dividir en dos categorías: agudo o crónico.

Las características típicas del dolor agudo son la aparición súbita y una duración de menos de seis meses. Su patología subyacente puede identificarse fácilmente, ya que el dolor agudo está bien localizado y definido a través de su asociación con un daño tisular. Además, el dolor agudo normalmente desaparece con la recuperación del tejido.

Por el contrario, el dolor crónico se extiende más allá del tiempo normal de recuperación y persiste después de que finalice el proceso normal de curación. Puede ser indicativo o no de un daño tisular continuado, y está asociado normalmente a la activación de una respuesta neurológica o psicológica disfuncional. Muchos pacientes que sufren de dolor crónico tienen una larga historia de fracasos en su tratamiento (es decir, prueban distintas medicaciones sin obtener efectos positivos) y muestran otros síntomas comunes como depresión, malestar, frustración, y un nivel de actividad y sueño reducidos.

El dolor también se puede clasificar según el tipo de daño que lo provoca. Las dos principales categorías son el dolor nociceptivo, causado por un daño tisular; y el dolor neuropático, que emerge de un daño nervioso. Las subcategorías más comunes y sus características se encuentran en la Tabla 1. Una tercera categoría ampliamente discutida es el dolor psicógeno (o dolor funcional), el cual se origina en un daño tisular o nervioso, sin embargo, el dolor provocado por ese daño se incrementa o prolonga a causa de factores psicológicos como el miedo, la depresión, el estrés, o la ansiedad. Los casos en los que el dolor se origina únicamente a partir de una condición psicológica son poco comunes.


Tipo de dolor Características Mecanismos
Nociceptivo

- Somático (lesión tisular)

- Visceral

- Inflamatorio (musculoesquelético)

Superficial (piel) o dolor profundo (músculos, tendones)

Calambres constantes, localización inconcreta

Dolor localizado o difuso, hiperalgesia, alodinia

Estímulos mecánicos, térmicos o químicos

Distensión visceral

Asociado con inflamación localizada

Neuropático

- Causalgia (neuralgia, lesiones del SNC, ...)

- Funcional (FM, síndromes talámicos, ...)

Espontáneo, dolor paroxístico, alodinia, hiperalgesia

Dolor profundo y difuso, hiperalgesia, alodinia

Lesiones periféricas o del SNC

Desregulación de mecanismos excitatorios o inhibitorios del SNC

Tabla 1: Descripción de diferentes tipos de dolor así como de sus características y mecanismos (Análogo a Marchand (2008)[1])

Vías de señales nociceptivas

[editar]
Esquema simplificado de las vías de señales nociceptivas
(Basado en ScoreUSMLE (2015)[2])

La forma más sencilla de comprender la fisiología del dolor es seguir las vías de las señales nociceptivas desde los receptores sensoriales hasta el cerebro. Se debe prestar especial atención a la integración y modulación de la señal nociceptiva en diferentes pasos en el Sistema Nervioso Central (SNC). Mientras que el dolor se refiere a un sentimiento subjetivo, la nocicepción (del lat. nocere, "doler") se refiere al proceso sensorial desencadenado. Los llamados nociceptores detectan estímulos nocivos, tales como fuerzas mecánicas intensas o temperaturas extremas, y los traducen en señales eléctricas. Estas señales son conducidas a través de las fibras nerviosas aferentes primarias hasta el asta dorsal de la médula espinal. Allí, las neuronas primarias establecen un contacto sináptico con las neuronas secundarias, que posteriormente se cruzan en la médula espinal y forman los tractos espinotalámico y espinorreticular. A través de estos tractos, las proyecciones se envían al tálamo, donde las neuronas aferentes realizan una segunda sinapsis. Las neuronas terciarias establecen un contacto con la corteza somatosensorial, que está involucrada en la evaluación sensorial del dolor, incluida su intensidad, duración y ubicación.







De la periferia al SNC

[editar]
Esquema combinado de la vía de señal desde la periferia hasta la médula espinal
(Basado on Hasudungan (2013) [3])

Una estimulación nociceptiva inicia una cascada de eventos. En primer lugar, se libera un grupo de sustancias inflamatorias pro-nociceptivas que incluyen potasio, bradicinina, histamina y sustancia P en la periferia cerca de la lesión (Tabla 2). Estas sustancias provocan la hiperalgesia, es decir, una mayor sensibilidad al dolor manifestada en un umbral de dolor más bajo en el lugar de la lesión y a su alrededor.

Sustancia Origen
Potasio (K+) Células dañadas
Serotonina Sangre (plaquetas)
Bradicinina Sangre (plasma)
Histamina Mastocitos
Prostaglandinas Células dañadas
Leucotrienos Células dañadas
Sustancia P Nervios aferentes primarios
Tabla 2: Resumen de sustancias pro-nociceptivas destacadas (Análogo a Patel (2010)[4])

Posteriormente, terminaciones nerviosas libres llamadas nociceptores son activadas por el estímulo nocivo y traducen los estímulos a señales eléctricas que luego se transmiten a través de las fibras nerviosas aferentes al asta dorsal de la médula espinal.

El dolor consiste en una sensación de pinchazo debido a la acción rápida de las fibras Aδ, seguida por una sensación difusa de quemazón debido a la acción lenta de las fibras C
(Basado en Marchand (2008)[1])

Las fibras aferentes se dividen en tres grupos: fibras Aβ, fibras Aδ y fibras C. Las fibras Aβ normalmente conducen señales no nociceptivas, pero se enumeran aquí por su participación en la modulación del dolor, como se describe más adelante. Las características de las diferentes fibras aferentes se enumeran en la Tabla 3.

Fibras Aβ Fibras Aδ Fibers C
Localización Piel Piel Piel, músculo y

órganos viscerales

Diámetro 6 a 12 µm

mielinizada

1 a 5 µm

mielinizada

0.2 a 1.5 µm

no-mielinizada

Conducción 35 a 75 m/s 6 a 30 m/s 0.5 a 3 m/s
Función Tacto ligero,

propiocepción

Temperatura,

Nocicepción
(mecánica, térmica)

Nocicepción

(mecánica, térmica
y química)

Tabla 3: Características de las diferentes fibras nerviosas aferentes (Adaptado de Marchand (2008)[1])

El aumento del diámetro y la mielinización aumentan la velocidad de conducción del estímulo hacia la médula espinal. Las fibras Aδ conducen la señal nociceptiva con relativa rapidez, por lo que son responsables del reflejo nociceptivo (p. ej., la rápida retirada de la mano al tocar algo caliente), así como de la localización precisa del dolor. Por el contrario, las fibras C tienen una velocidad de conducción lenta (sin mielinización, diámetro pequeño) y, por lo tanto, provocan un dolor sordo, no localizado y de mayor duración.

Neuronas Secundarias de la Médula Espinal

[editar]
Esquema combinado de la vía de señal de la periferia al córtex. Por simplicidad, se muestra solamente la vía del tracto espino-talámico.
(Basado en Hasudungan (2013)[3])

Las fibras nerviosas aferentes tienen un primer contacto sináptico con neuronas secundarias en el asta dorsal de la médula espinal. Además, tanto los aferentes nociceptivos como los nociceptivos tienen en esta unión una interacción sináptica con una red importante de interneuronas excitatorias y neurotransmisores del dolor, incluida la sustancia P o el glutamato. Su acción modula la señal nociceptiva antes de que se proyecte a los centros superiores del SNC. Las neuronas secundarias ascienden por la médula espinal a lo largo de dos vías principales: el tracto espinotalámico y el espinorreticular. Ambos decusan hacia el lado contralateral de la médula espinal a lo largo de unos pocos segmentos pasado el nivel de entrada. Mientras que en el tracto espinotalámico las neuronas secundarias ascienden directamente al tálamo, las neuronas del tracto espinorreticular vuelven a hacer sinapsis en la formación reticular antes de llegar al tálamo. La formación reticular se encuentra en el tronco del encéfalo y participa en una amplia variedad de funciones, incluidas la atención y la conciencia. Por lo tanto, se cree que interfiere en los cambios en el nivel de atención y las reacciones emocionales en respuesta al dolor.

De la Nocicepción al Dolor

[editar]

El dolor solo se puede experimentar cuando las señales nociceptivas llegan a la corteza. Las neuronas que ascienden a lo largo de la médula espinal hacen sinapsis por última vez en el tálamo. A partir de ahí, las neuronas terciarias guían la información nociceptiva a diferentes estructuras de la corteza cerebral: la corteza somatosensorial (SI y SII) (que está principalmente involucrada en la discriminación sensorial del dolor) y la corteza cingulada anterior (ACC) y la corteza insular (IC) (que están asociadas con los componentes afectivos del dolor).


En las cortezas somatosensoriales, tanto la información sensorial nociceptiva como la somática normal convergen en la misma área cortical. Por lo tanto, la información sobre la ubicación y la intensidad del dolor se puede procesar para convertirla en una sensación dolorosa localizada. Esta representación cortical del cuerpo se describe en el homúnculo de Penfield.

Modulación de la Percepción del Dolor

[editar]

El dolor es un fenómeno dinámico percibido de manera diferente por cada ser humano. La razón de esto es que la señal nociceptiva no solo se transmite a las cortezas sino que también es modulada a través de múltiples niveles dentro del SNC. Esta modulación incluye mecanismos excitatorios e inhibidores del tronco encefálico, el sistema nervioso autónomo y las estructuras corticales responsables de los aspectos emocionales (ACC e IC) y cognitivos (SI y SII) del dolor.

Aquí, solo se tratarán los mecanismos de modulación endógenos inhibitorios, ya que son importantes para entender los posibles tratamientos del dolor. Para comprender su función de mejor manera, se debe prestar atención a los tres niveles de modulación en el SNC (según Marchand (2008)[1]):

  1. mecanismos espinales que producen analgesia localizada, es decir, insensibilidad al dolor;
  2. mecanismos inhibitorios descendentes desde el tronco encefálico que producen una inhibición difusa del dolor; y
  3. mecanismos psicológicos que modulan los mecanismos descendentes o cambian la percepción del dolor al reinterpretar la señal nociceptiva.

Mecanismos Espinales: Teoría de la Compuerta

[editar]
Cuando solamente las fibras C proyectan información, las interneuronas inhibitorias se encuentran desactivadas. La compuerta está cerrada y solamente señales nocivas pueden transmitirse a la neurona secundaria (neurona de proyección).La inhibición se encuentra representada en color azul; y la excitación, en color amarillo. Un rayo simboliza el incremento de la activación neuronal, mientras que un rayo tachado simboliza una actividad neuronal reducida o debilitada.
Cuando las fibras Aβ también están activas, la interneurona inhibitoria también se activa. La compuerta está abierta también a estímulos no-nocivos y la señal de las fibras C se ve debilitada. La inhibición se encuentra representada en color azul; y la excitación, en color amarillo. Un rayo simboliza el incremento de la activación neuronal, mientras que un rayo tachado simboliza una actividad neuronal reducida o debilitada.

La teoría de la compuerta fue desarrollada por Melzack y Wall en 1965 [5]. Sugiere que el dolor se puede inhibir en la primera sinapsis, es decir, entre las fibras aferentes primarias y las neuronas secundarias a nivel de la médula espinal. Cuando las fibras C se disparan, no solo transmiten la señal nociva a la neurona secundaria, sino que también desactivan las interneuronas inhibitorias. Esto se interpreta como que la puerta se cierra y solo se envían señales nocivas. Por otro lado, si las fibras Aβ se disparan, excitan las neuronas inhibitorias. Así, la activación de la neurona secundaria no se limita a señales nocivas, lo que se interpreta como la apertura de la compuerta. Dependiendo de las velocidades relativas de activación entre las fibras C y las fibras Aβ, la señal de dolor se bloquea.


Un ejemplo de la teoría de la compuerta es la disminución de la sensación de dolor al frotar el codo después de golpearse. Sus ventajas son que no es nocivo y no necesita medicación, mientras que conduce a una modulación inmediata del dolor. Sin embargo, tan pronto como desaparezca el estímulo de alta frecuencia que activa las fibras Aβ (es decir, tan pronto como deje de frotarse el codo), el nivel de dolor dejará de ser disminuido.

Mecanismos Inhibitorios Descendentes: Opioides Endógenos

[editar]

Desde hace mucho tiempo es sabido que el opio y sus derivados, como la morfina y la heroína, producen un efecto analgésico. En las décadas de 1960 y 1970, sus receptores se encontraron, predominantemente en la sustancia gris periacueductal (PAG) y la médula rostroventral (RVM) del tronco encefálico, así como en la médula espinal. Esto implica que el sistema nervioso produce sustancias químicas similares para modular el dolor de forma endógena. La serotonina y la norepinefrina son los principales transmisores del sistema nervioso inhibitorio descendente. Estas vías inhibitorias incorporan interneuronas en la médula espinal para producir una respuesta de alivio del dolor en el resto del cuerpo, lo que también se conoce como contrairritación. Algunos ejemplos de este tipo de modulación son los analgésicos, masajes, digitopuntura y acupuntura. En estos dos últimos, el sistema endógeno se dispara por el dolor adicional, por lo que generalmente solo se usan después de probar otras opciones para modular el dolor.

Mecanismos Psicológicos

[editar]
Corteza Cingulada Anterior Rostral, por Razvan V. Marinescu via Wikimedia Commons

Se ha demostrado que las manipulaciones cognitivas como la distracción, la hipnosis o las expectativas influyen en la percepción del dolor de los individuos [6].En el caso de la distracción, se ha observado una disminución en la actividad de áreas corticales relacionadas con el procesamiento del dolor, tales como la corteza somatosensorial o la región media del ACC. Esta disminución se daría por la competencia por la atención entre el dolor, que constituye un estímulo altamente saliente; y la dirección consciente de la atención hacia otra actividad que requiere un procesamiento de información, que constituiría la distracción [7].

Además, también se ha confirmado que las expectativas respecto a la intensidad del dolor pueden cambiar la actividad cerebral relacionada con la percepción del dolor [8]. Estos resultados apoyan la idea de que los efectos placebo pueden modificar el rendimiento de la modulación endógena del dolor. Algunos estudios han mostrado que un incremento de la actividad de la corteza cingulada anterior rostral (rACC) y sus proyecciones sobre la amígdala y la materia gris periacueductal (PAG) sugieren que el efecto placebo tendría su orígen en el rACC. No obstante, este ejercería su influencia sobre la percepción del dolor a través de las capacidades moduladoras del PAG sobre la actividad de las neuronas transmisoras de estímulos nocivos. La influencia de la amígdala en este circuito vendría dada por su papel en la interpretación emocional de estímulos, permitiendo la modulación del dolor por medio del condicionamiento no consciente, y no solamente a través de la expectativa consciente que originaría el rACC [9].

Dolor del Miembro Fantasma

[editar]

Historia

[editar]
Ambroise Paré

Los fenómenos conocidos como dolor del miembro fantasma y sensación del miembro fantasma se conocen desde el siglo XVI. Un cirujano militar francés, Ambroise Paré, fue la primera persona en documentar médicamente el dolor y la sensación de miembro fantasma en 1551:

Silas Weir Mitchell

“Para los pacientes, mucho tiempo después de realizada la amputación, dicen que todavía sienten dolor en la parte amputada. De esto se quejan fuertemente, cosa digna y casi increíble para las personas que no han experimentado esto”. [10]


Un neurólogo escocés, Charles Bell, publicó en 1830 una descripción del fenómeno en el Sistema Nervioso del Cuerpo Humano. Sin embargo, no fue hasta 1871 que Silas Weir Mitchell, un cirujano militar estadounidense, introdujo el término "dolor del miembro fantasma". Dio la primera descripción moderna de la sensación "fantasmal" posquirúrgica que experimentan muchos amputados:


“Hay algo casi trágico, algo espantoso, en la noción de estos miles de miembros espirituales acosando a muchos buenos soldados, y de vez en cuando atormentándolos... cuando... el agudo sentido de la presencia del miembro traiciona al hombre en algún esfuerzo, cuyo fracaso de repente le recuerda su pérdida”. [10]

Diferencias entre “Sensación del Miembro Fantasma” y “Dolor del Miembro Fantasma”

[editar]

El dolor y la sensación del miembro fantasma están íntimamente relacionados. Sin embargo, no son lo mismo y, por lo tanto, es importante distinguirlos entre sí.

La sensación del miembro fantasma incluye sensaciones kinestésicas, como la sensación de longitud, circunferencia o postura del miembro; sensaciones cinéticas, como movimientos espontáneos o intencionales; y sensaciones exteroceptivas, como hormigueo, picazón o presión [11]. Estas sensaciones pueden aparecer después de una amputación, una deficiencia congénita de una extremidad o cuando la sensibilidad de la extremidad desaparece, por ejemplo, debido a una lesión de la médula espinal [10]. Los estudios han demostrado que las sensaciones de miembro fantasma son experimentadas por el 90-98% de los pacientes [12] [13] [14] Un fenómeno especial que experimentan aproximadamente el 25-40% de los pacientes con sensaciones fantasmas es el telescoping, la sensación de que el miembro fantasma se retrae con el tiempo hacia el muñón, hasta que se adhiere a él, o dentro de ella [14] [15].

El dolor del miembro fantasma es variable y puede describirse como sensaciones de ardor, pinzamiento o palpitaciones, entre otras [16]. También, pueden darse otros dolores más complejos, tales como la sensación de torsión del miembro fantasma, o de uñas clavándose dolorosamente en la palma de la mano fantasma. [11] La mayoría de las personas experimenta dolor de miembro fantasma después de la amputación, con una prevalencia que oscila entre el 55% y el 85% [17][10] En muchos casos hay dolor tanto en el muñón como en el miembro fantasma, lo que dificulta distinguir uno de otro.

Los estudios también han demostrado que casi todos los amputados que experimentan la sensación de miembro fantasma sufren también dolor del miembro fantasma; aunque rara vez ocurre lo contrario [10].

Sensación del miembro fantasma Dolor del miembro fantasma
Sintomatología Sensaciones kinestéticas y cinéticas. Sensaciones de ardor, pinzamiento, palpitaciones, etc.
Desencadenante Amputación, deficiencia congénita de una extremidad o desaparición de la sensibilidad en la extremidad. Amputación
Comanifestación Mayoritariemente se manifiesta junto con dolor del miembro fantasma Raramente se manifiesta junto con sensación del miembro fantasma
Tabla 4: Resumen de diferencias entre la sensación del miembro fantasma y el dolor del miembro fantasma

Epidemiología

[editar]

En las últimas décadas se han llevado a cabo numerosos estudios clínicos sobre el dolor y la sensibilidad del miembro fantasma, delineando algunas tendencias comunes entre los pacientes que padecen el síndrome.

Se ha demostrado que la prevalencia del dolor del miembro fantasma varía con el nivel de la amputación: cuanto mayor sea el nivel de la amputación, mayor será la incidencia del dolor del miembro fantasma de moderado a intenso [10]. También hay indicios de que la incidencia del dolor puede ser menor en el caso de una amputación quirúrgica planificada de un miembro no doloroso que en la pérdida traumática de uno que tenía un dolor preexistente [12]. Además, el dolor generalmente se siente en la parte más distal del miembro fantasma, como los dedos de las manos o de los pies. Se ha especulado que esto se debe a que existe una mayor representación de las terminaciones de las extremidades en la corteza somatosensorial [13] [14]. Curiosamente, la prevalencia del dolor fantasma en los amputados de las extremidades inferiores es mucho mayor que en los amputados de las extremidades superiores [10].

Incidencia del Dolor del Miembro Fantasma
Factores que pueden desencadenar dolor del miembro fantasma

En cuanto a la frecuencia, el dolor fantasma está presente de forma continua en un subgrupo de pacientes, mientras que en otros tiende a presentarse de forma episódica en forma de ataques de dolor [18]. Sin embargo, incluso en estos casos, también puede existir un dolor continuo entre episodios. Los ataques de dolor pueden durar desde unos pocos segundos hasta varias horas. En raras ocasiones, los pacientes pueden experimentar los episodios durante varios días [17].

El dolor fantasma generalmente comienza en los primeros días o semanas después de la amputación, pero también puede comenzar años después, desencadenado por operaciones en el muñón [17]. El dolor puede persistir muchos años después de la amputación, aunque diferentes estudios clínicos discrepan sobre cuánto tiempo persiste el dolor en un miembro fantasma. Por ejemplo, los estudios sobre pacientes de edad avanzada que perdieron sus extremidades como resultado de una insuficiencia vascular arrojaron resultados diferentes a los estudios sobre amputados más jóvenes con amputación traumática después de una lesión [10]. Sin embargo, varios estudios reportaron tendencias comunes: solo el 16% de las personas que tenían dolor fantasma ya no lo padecen, mientras que en otro 37% hubo una reducción significativa, el 44% padecía el mismo dolor y en el 3% de los casos el dolor se había vuelto más fuerte con el tiempo [19] [17]. Otro punto de referencia común es el incremento en la dificultad para tratar el dolor si este persiste pasados seis meses después de la amputación [20].

Curiosamente, muchos pacientes a menudo se quejan de que el dolor que existía en sus extremidades antes de la amputación persiste en el miembro fantasma. Esta persistencia del dolor podría ser una forma de memoria sensorial [21]. En relación con estos hallazgos, también se informó que las sensaciones de miembro fantasma son menos comunes en niños pequeños que en adultos. Una posible explicación es que en los niños pequeños no ha habido suficiente tiempo para que la imagen corporal se consolide. De hecho, según algunos estudios, la incidencia de sensaciones fantasmas aumenta drásticamente con la edad de los niños [12].

Según un estudio realizado en 139 pacientes [18], el dolor fantasma puede desencadenarse por [17] :

  1. Condiciones climáticas: 59%. Dividido en un 55% debido al clima, un 1% debido a la estación y un 3% debido a la temperatura ambiente.
  2. Ira y estrés: 27%
  3. Alimentos/medicamentos: 8%
  4. Estrés físico y presión: 4%
  5. Factores cognitivos: 3%. Ejemplos de factores cognitivos son fijar la atención en el miembro fantasma u observar la lesión.


La razón por la que estos factores desencadenan el dolor fantasma se aclarará en la siguiente sección.

Origen del Dolor del Miembro Fantasma

[editar]

De acuerdo con el hecho de que el dolor fantasma se considera un síndrome de dolor multifactorial, las teorías actuales sobre la fisiopatología del dolor del miembro fantasma suelen separarse en componentes periféricos, centrales y psicológicos. Estas tres áreas están fuertemente interconectadas.

Mecanismos Periféricos

[editar]

Después de la amputación, tiene lugar la diferenciación celular, lo que conduce a la degeneración de los nervios periféricos distales, así como al desarrollo de neuromas, que son crecimientos o tumores en los tejidos nerviosos [22].

Posible descripción del mecanismo de la contribución sensitiva a la sensación de dolor (Basado en V. S. Ramachandran y William Hirstein, 1998). [12]

Los neuromas se forman a partir de la regeneración del tramo nervioso proximal superviviente y pueden generar descargas anormales que provocan la persistencia del dolor. De hecho, en varios estudios se encontró evidencia de hiperactividad en los músculos del muñón en comparación con la extremidad contralateral [23] [13]. Esta hiperactividad se manifiesta en forma de leves espasmos en pequeños haces de fibras o incluso contracciones espasmódicas de todo el muñón.

El hecho de que el dolor no se elimine mediante el bloqueo de la conducción de los nervios periféricos, así como su posible persistencia incluso después de que la eliminación de las descargas ectópicas en los nervios periféricos mediante farmacoterapia o cirugía, demuestra que el dolor fantasma es un mecanismo complejo que no se debe únicamente a al desarrollo de neuromas [21]. De hecho, hay algunos mecanismos periféricos adicionales involucrados en el dolor fantasma, como efectos de la circulación sanguínea y la activación simpática.

a) Efectos de la Circulación Sanguínea

[editar]

Las bajas temperaturas tienen el efecto de estimular el sistema nervioso simpático, provocando vasoconstricción en piel, brazos y piernas [24]. Esto, en consecuencia, conduce a una hipoperfusión en el muñón, lo que puede aumentar la actividad de las fibras nerviosas nociceptivas y, por lo tanto, reforzar la sensación de dolor. Esto se debe tanto a la isquemia como al enfriamiento de las neuronas [18]. Estos mecanismos vasculares son la razón por la cual el clima es uno de los principales desencadenantes del dolor fantasma.

Además, en varios estudios se ha establecido una conexión entre los aumentos breves y fuertes de la tensión muscular en el muñón y los episodios posteriores de dolor fantasma [24]. La presión mecánica y la fuerte contracción muscular también pueden tener efectos de perfusión, lo que a su vez podría agravar el dolor. Además, los efectos de perfusión también pueden aparecer como consecuencia de algunos alimentos y medicamentos como el café, lo que explica su naturaleza desencadenante del dolor.

b) Activación Simpática

[editar]

Dentro de los neuromas, las terminaciones nerviosas eferentes simpáticas pueden enredarse con los nervios aferentes nociceptivos, interactuando directamente y dando como resultado un aumento de la actividad simpática y un empeoramiento del dolor fantasma [25].

Mecanismos del Sistema Nervioso Central

[editar]

Como se explicó anteriormente, el dolor fantasma no es causado únicamente por mecanismos periféricos. La complejidad de las sensaciones en el miembro fantasma también sugiere que estas percepciones involucran estructuras nerviosas superiores [11].

a) Teoría de la Neuromatriz del Dolor

[editar]
Especialización funcional del cerebro. Imagen vectorizada por Jkwchui, via Wikimedia Commons. Etiquetada para su reutilización.

La principal teoría para explicar el dolor fantasma en el contexto del sistema nervioso central es la teoría de la neuromatriz. La neuromatriz incluye la corteza, especialmente la corteza somatosensorial primaria y el lóbulo parietal posterior, el tálamo y el sistema límbico.

Esta teoría postula que la representación del cuerpo en el sistema nervioso está siendo constantemente modificada por entradas sensoriales, creando una neurofirma. Después de la extirpación de una parte del cuerpo, la persistencia de la neuromatriz crea sensaciones indoloras en el miembro fantasma, mientras que el dolor proviene de una reorganización anormal dentro de la neuromatriz. Más concretamente, la neuromatriz sigue enviando una señal de salida tras la amputación, y la alteración de estas señales puede ser la responsable del dolor. En teoría, podría ser posible disminuir el dolor eliminando la señal de salida de la neuromatriz o creando una señal de retorno normal mediante estimulación eléctrica. De hecho, algunos estudios indican que el dolor fantasma puede estar relacionado con la actividad neuronal y la función de la representación talámica de la extremidad amputada. Esto puede demostrarse por el hecho de que la microestimulación en el tálamo ventrocaudal produce una sensación dolorosa en el miembro fantasma [21].

Si bien la hipótesis de la neuromatriz puede ser útil para describir el origen del dolor, no explica por qué el alivio de la sensación fantasma rara vez alivia el dolor fantasma, por qué la sensación puede desaparecer repentinamente o por qué no todos los amputados experimentan el dolor del miembro fantasma [21]. Por lo tanto, deben tomarse en consideración otras posibles explicaciones.

b) Hipersensibilidad Central

[editar]

Varios estudios han demostrado que después de amputaciones y otros tipos de daño nervioso, puede ocurrir un estado de hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central [23] [13].

Reorganización Cortical

[editar]
Homúnculo Sensorial por OpenStax College, via Wikimedia Commons. Etiquetado para su reutilización.

Además de la hipersensibilidad, y posiblemente como consecuencia, tras una amputación se producen cambios en la representación cortical del cuerpo. Estos cambios generalmente se observan después de la desaferenciación y son particularmente pronunciados en la corteza somatosensorial primaria.

Varios estudios tanto en primates como en humanos han encontrado que meses después de una amputación, la representación de las partes del cuerpo adyacentes en la corteza somatosensorial primaria se ha expandido unos pocos milímetros y ocupa casi por completo el territorio anterior de la parte amputada. [26] [27] [28] [29] Curiosamente, el área sobre la que tiene lugar esta reorganización es más variable en los amputados de extremidades inferiores. Esta reorganización cortical puede incluso observarse como cambios temporales durante la anestesia local [30] [31] y también de manera opuesta como consecuencia del entrenamiento intensivo de una parte del cuerpo [32]. También ocurre en la corteza motora, probablemente como resultado de las fuertes conexiones entre esta y la corteza somatosensorial [33] [34]. Intuitivamente, se podría pensar que esta reorganización sería beneficiosa, ya que un área de la corteza que de otro modo no se usaría se puede dedicar a una parte real del cuerpo, eliminando la extremidad perdida del esquema corporal y, por lo tanto, reduciendo dolor fantasma. Pero esta reorganización tiene un costo, y se ha observado la existencia de una relación positiva entre el grado de reorganización y la intensidad del dolor fantasma [29] [35]. Estos resultados han llevado a la creencia de que la reorganización cortical es, de hecho, una plasticidad desadaptativa y una de las causas del dolor fantasma [36].

La reorganización cortical está mediada por tres mecanismos fundamentales:

a) Procesos Corticales

[editar]

Para la reorganización a corto plazo, el mecanismo principal es el desenmascaramiento de las conexiones latentes existentes entre áreas adyacentes. [31] Se supone que este mecanismo se desencadena por un cambio en el equilibrio entre el flujo de entrada excitatorio e inhibidor [37] [30]. Sin embargo, para los procesos de reorganización a largo plazo, se forman nuevas conexiones neuronales. Por tanto, en este caso se producen cambios estructurales además de los funcionales [18].

b) Procesos Espinales

[editar]

En caso de estimulación nociceptiva fuerte o prolongada, la sensibilización central mencionada anteriormente puede ocurrir también en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal. Esto puede conducir a una mayor actividad espontánea y una mayor capacidad de respuesta a los estímulos no nocivos [38] [39], lo que prolonga el dolor mucho después de que estos se presenten.

Hasta ahora, todos los hallazgos sobre los cambios inducidos por la amputación en la médula espinal provienen de experimentos con animales. Indican que las fibras aferentes que provienen del muñón se extienden hacia el área desaferentizada en la médula espinal y el tronco encefálico [40] [10].

También se ha obtenido información sobre el papel de las neuronas espinales en la generación del dolor a partir del estudio de víctimas de quemaduras. Estos estudios indican que después de una lesión por quemadura, las neuronas de la médula espinal aumentan sus tasas de descarga, lo que resulta en la hiperexcitabilidad de la neurona. Esta hiperexcitabilidad no se vio afectada por los bloqueos anestésicos locales en el sitio lesionado, indicando que ya se había creado una sensibilización o "memoria del dolor". Aplicado a pacientes con amputaciones, esto sugiere que el bloqueo de la médula espinal antes y durante la amputación quirúrgica puede ayudar a reducir o prevenir este proceso de sensibilización en la médula espinal [21].

El dolor del miembro fantasma también puede ser experimentado por personas con lesión completa de la médula espinal, lo que indica que, además de los procesos periféricos y espinales, también los cambios en el sistema nervioso central pueden estar involucrados en la generación del dolor [10].

c) Procesos Talámicos

[editar]

Aparte de las estimulaciones cerebrales profundas, que han revelado contribuciones talámicas al dolor fantasma, no se sabe mucho sobre el papel del tálamo en este contexto. Los experimentos con animales con anestesia local han mostrado una reorganización a corto plazo y reversible de la representación de algunas partes del cuerpo en el tálamo [41].

Factores Fisiológicos

[editar]

Tanto el estrés como la ira también se consideran factores desencadenantes del dolor fantasma, como se analiza en la sección de epidemiología. De hecho, se encontró una correlación positiva consistente y estrecha en general entre el estrés y el dolor fantasma en el 74% de los sujetos de un estudio [18]. Esto probablemente se deba al hecho de que tanto el estrés psicológico como el físico tienen un efecto nociceptivo que incluye mecanismos fisiológicos como la activación simpática, la vasoconstricción y la tensión muscular, que son mecanismos desencadenantes. Muchos pacientes también han informado que el dolor fantasma puede aumentar o incluso desencadenarse conscientemente y, a la inversa, que disminuye con la distracción [11] [12].

Tratamiento del Dolor Fantasma

[editar]

El dolor del miembro fantasma aún carece de tratamiento efectivo. Algunos de los enfoques utilizados son: analgésicos (con efecto limitado), neurolépticos, antidepresivos, bloqueos nerviosos, estimulación del sistema nervioso (especialmente de la médula espinal y los nervios del muñón, pero también estimulación cerebral profunda), terapia vibratoria y masajes en el muñón, aplicación de calor, biorretroalimentación y acupuntura. En algunos casos, el tejido cicatricial que enreda un nervio se extirpa quirúrgicamente [42] [43] Otra terapia popular es el uso de un espejo para permitir que el paciente "vea" el miembro fantasma, observando el reflejo del miembro restante. Como en el caso de las otras terapias, no es totalmente eficaz y no tiene éxito para muchos pacientes. De hecho, alrededor del 40% de las personas no se benefician de la terapia del espejo [44].

Tratamiento del Dolor

[editar]

Medicamentos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE)

[editar]

Los AINE se usan para tratar el dolor de leve a moderado, como dolor de cabeza, esguinces o dolor de muelas. Los AINE son antiinflamatorios, lo que los hace también efectivos para tratar lesiones o afecciones como la artritis y el dolor posoperatorio. Funcionan mediante la acción de los inhibidores de la COX-2. Actuan directamente sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima que produce prostaglandina, que es responsable de la inflamación y el dolor. También se ha demostrado que tienen efectos positivos en la reducción de la aparición de cánceres y crecimientos precancerosos, así como en la supresión de vías neurodegenerativas inflamatorias en enfermedades mentales como la depresión y la esquizofrenia [45] [46]. Sin embargo, tienen efectos secundarios graves. Los AINE aumentan significativamente los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares.

A la clase de los AINE, que inhiben la COX-2 y, por lo tanto, la producción de prostaglandinas, pertenecen una amplia gama de medicamentos:

Ibuprofeno

[editar]

El ibuprofeno pertenece al grupo de los AINE. Detiene la producción de prostaglandinas al inhibir la ciclooxigenasa COX-1 y COX-2. Se utiliza para tratar el dolor, la fiebre y las inflamaciones. Su vida media es de 1 a 3 horas [47].

Naproxeno

[editar]

El naproxeno es un AINE que se usa para tratar el dolor, la fiebre y las inflamaciones y tiene una actividad relativamente prolongada de 8 a 12 horas [48].

Aspirina®

[editar]

El ácido acetilsalicílico es un AINE que pertenece al grupo de los salicilatos. Trata el dolor, la fiebre y las inflamaciones e inhibe la agregación de trombocitos. Su mecanismo es acorde al de los AINE. El ácido acetilsalicílico se usa para tratar la fiebre y el dolor de diferentes causas. Por lo general, se usa para tratar dolores agudos como dolor de cabeza, dolor de muelas, dolor proveniente de las articulaciones, los tendones o la espalda, pero también la fiebre y el dolor de un resfriado. También se puede usar para prevenir la formación de trombosis cuando se usa diariamente en dosis bajas [49].

Paracetamol

[editar]

El paracetamol también se conoce como Dafalgan ® o Panadol ®. Se deriva de la Acetanilida, que fue en 1880 uno de los primeros medicamentos contra la fiebre que se lanzó. El paracetamol se utiliza para aliviar el dolor y reducir la fiebre. A diferencia de los NSAR, no combate las inflamaciones y no inhibe la agregación de trombocitos. Sin embargo, también interviene en el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas. Su período de vida media es de aproximadamente 2 a 3 horas, que es bastante corto. Su efecto dura alrededor de 4 a 6 horas. Las posibles áreas de aplicación son: dolor de cabeza, dolor de muelas, dolor muscular y articular, dolor después de una cirugía o en contexto con fiebre y gripe [50].

Metamizol

[editar]

El metamizol es un analgésico (no ácido) y pertenece al grupo de las pirazolonas. Es un profármaco que en el organismo se biotransforma en diferentes metabolitos activos. El metamizol se puede usar para tratar el dolor, la fiebre y los espasmos. Debido a sus propiedades espasmolíticas, a menudo se usa para tratar los cólicos. Su mecanismo aún no se comprende completamente. Los posibles objetivos farmacológicos son las ciclooxigenasas y los receptores de cannabinoides[51].

(RS)-Fórmula estructural del Ibuprofeno V1
(RS)-Fórmula estructural del Ibuprofeno V1  
Naproxeno
Naproxeno  
Estructura del Ácido Acetilsalicílico
Estructura del Ácido Acetilsalicílico  
Estructura del N-acetil-para-aminofenol (paracetamol or acetaminofeno)
Estructura del N-acetil-para-aminofenol (paracetamol or acetaminofeno)  
Estructura del Metamizol
Estructura del Metamizol  


Opioides

[editar]
Estructura de la Morfina

Los opioides juegan un papel esencial en el manejo del dolor, especialmente para el dolor moderado a severo. Se utilizan para el dolor agudo, en cuidados paliativos y en el tratamiento del dolor de estados degenerativos. La morfina es el opioide prototípico. Los opioides interactúan con los receptores de opioides, que son receptores acoplados a proteínas G que se encuentran principalmente en el cerebro y la médula espinal, pero también en el sistema gastrointestinal y en otros tejidos. Al unirse el opioide al receptor de opioides, se activa la proteína G, lo que conduce a efectos inhibitorios sobre la producción de AMPc, la entrada de Ca2+ y la salida de K+ que dan como resultado la hiperpolarización de la célula y la reducción de la excitabilidad neuronal. En la médula espinal, los opioides inhiben la liberación de sustancia P de las neuronas sensoriales primarias, lo que reduce la transferencia de sensaciones dolorosas al cerebro. En el tronco encefálico, la transmisión nociceptiva está modulada por los opioides [52].

Antidepresivos

[editar]

Los antidepresivos se utilizan en el tratamiento del dolor neuropático y la fibromialgia. El efecto analgésico se manifiesta también en pacientes no deprimidos, por lo que no solo actúan mejorando el estado depresivo que puede acompañar al dolor crónico. Ejemplos de antidepresivos con efectos analgésicos son los antidepresivos tricíclicos (TCA) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Los antidepresivos no tienen efecto nociceptivo, pero actúan sobre el locus coeruleus y se unen a la noradrenalina, que participa en el control intrínseco del dolor. Sin embargo, el mecanismo exacto aún no está claro [53].

Antiepilépticos

[editar]

Los fármacos antiepilépticos se utilizan para el tratamiento del dolor neuropático. Hay varias maneras diferentes en que los antiepilépticos alivian el dolor neuropático. Por ejemplo, los fármacos antiepilépticos más antiguos, como la fenitoína y la carbamazepina, que se utilizan principalmente para la neuralgia del trigémino, actúan reduciendo la excitabilidad neuronal mediante el bloqueo de los canales de sodio dependiente de la frecuencia [54].

Tratamientos Alternativos

[editar]

Estimulación Cerebral Profunda

[editar]
En un sistema DBS en lazo abierto, la señal que genera la actuación es directamente generada por una unidad de procesado y aplicada sobre el cerebro por medio de un electrodo actuador
En un sistema DBS en lazo cerrado, se obtiene una medición a través de un electrodo sensor. Posteriormente, esta señal es interpretada por una unidad de procesado, que genera una señal de actuación en base al valor de medición y sus parámetros internos. Esta señal se transfiere al cerebro por medio de un electrodo actuador

La estimulación cerebral profunda (DBS) se ha utilizado para el tratamiento del dolor crónico desde principios de la década de 1970. La DBS muestra resultados favorables para el tratamiento del dolor crónico, incluido el síndrome de cirugía fallida de espalda (FBSS), el dolor del miembro fantasma y el dolor neuropático periférico con una tasa de respuesta más alta para aquellos con dolor nociceptivo en comparación con el dolor neuropático. También muestra resultados prometedores en la cefalea, siendo las cefaleas en brotes las que presentan las mejores tasas de éxito [55]. No obstante, la capacidad del DBS para aliviar el dolor a muy largo-plazo se ve afectada por el incremento de la tolerancia a su aplicación, lo que puede resultar especialmente crítico en pacientes con dolor crónico. Posibles soluciones serían la desactivación periódica de la DBS para reducir la tolerancia o bien el uso de DBS adaptativa en lazo cerrado.

Un punto crucial para el desarrollo de esta segunda posibilidad es la identificación de biomarcadores útiles para la regulación de la estimulación. Existen tres estrategias principales para llevar a cabo esta tarea. En primer lugar, monitorizar la actividad de diferentes areas cerebrales en durante o tras la aplicación de estimulación atenuante del dolor. De esta manera, se puede buscar reducir o incrementar la actividad de estas areas por medio de DBS para reproducir esa reducción. En segundo lugar, el análisis espectral de la actividad neuronal en la zona de aplicación, lo que podría permitir la predicción de la efectividad de la señal. En tercer lugar, el sondeo simultáneo de diferentes zonas cerebrales, que permita actuar en base a las conexiones funcionales del cerebro en ese momento. [56].

La vía de acción del DBS sobre el dolor no está completamente definida en la actualidad, sin embargo, diferentes estudios arrojan luz sobre los posibles mecanismos. Al aplicar DBS en el tálamo ventral posterior lateral (VPL) o medial (VPM), o la materia gris periventrícula (PVG) o periacuaductal (PGA), se han observado diferencias en la respuesta de los pacientes a señales de frecuencia baja (≤50 Hz) o alta (>70 Hz), produciendo analgésia las primeras e hiperalgésia las segundas. Por tanto, se hipotetiza que el efecto analgésico del DBS podría derivarse de una potenciación de la actividad neuronal conjunta de baja frecuencia o una disrupción de la de alta frecuencia [57].

Canabinoides

[editar]

En algunos países, la marihuana se puede recetar médicamente. A menudo se utiliza como tratamiento para el dolor crónico cuando no hay otro fármaco disponible. El efecto de la marihuana está mediado por los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Aún así, falta evidencia científica ya que las regulaciones para probar marihuana en personas son muy estrictas. Obtener la autorización para trabajar con THC es casi imposible. Permitir la investigación sobre la marihuana ayudaría a identificar el compuesto o la combinación de compuestos que causan los efectos adversos y desarrollar una nueva droga potente, eficaz y segura [58].

Para eludir las restricciones, algunos científicos están investigando una alternativa: los compuestos similares a la marihuana producidos naturalmente en el cerebro llamados endocannabinoides. Actúan sobre las neuronas de forma similar a los cannabinoides y ayudan a regular el dolor, el apetito y la ansiedad. Cuando las moléculas se unen al receptor CB1, se produce un alivio del dolor. También se investiga el uso de moduladores alostéricos positivos, PAM, que aumentan las probabilidades de que una molécula de señalización, en este caso un endocannabinoide, encuentre su receptor, que aquí es el receptor CB1. De esa forma, PAM solo potenciaría la señalización de endocannabinoides en condiciones en las que ya se está liberando [59].

Referencias

[editar]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Marchand, S. (2008), ‘The physiology of pain mechanisms: From the peripheryto the brain’, Rheumatic Disease Clinics of North America 34(2), 285-309.
  2. ↑ ScoreUSMLE (2015), ‘Spinal pathways made super easy (part 1-2)’, Youtube Video, (accessed 21.7.2015).
  3. ↑ 3,0 3,1 Hasudungan, A. (2013), ‘Nociceptors - an introduction to pain’ (Explains the ascending pathway, very easy to understand), Youtube Video, (accessed 21.7.2015).
  4. ↑ Patel, N. B. (2010), ‘Physiology of pain’, Extracted from Kopf and Patel (Ed) „Guide to Pain Management in Low-Resource Settings“, 2010, International Association for the Study of Pain.
  5. ↑ Melzack, R. & Wall, P. D. (1965), ‘Pain mechanisms: a new theory’, Science 150, 971--979.
  6. ↑ Apkarian, A. V., Bushnell, M. C., Treede, R. D. & Zubieta, J. K. (2005), ‘Human brain mechanisms for pain perception and regulation in health and disease’, European Journal of Pain 9(4), 463-484.
  7. ↑ Malcom H. and Johnson MA (2005). «How Does Distraction Work in the Management of Pain». Current Pain and Headache Reports 9:  pp. 90-95. 
  8. ↑ Goffaux, P., Redmond, W. J., Rainville, P. & Marchand, S. (2007), ‘Descending analgesia – when the spine echoes what the brain expects’, Pain 130(1-2), 137-143.
  9. ↑ U. Bingel, J. Lorenz, E. Schoell, C. Weiller, C. Büchel (2006). «Mechanisms of placebo analgesia: rACC recruitment of a subcortical antinociceptive network». Pain 120:  pp. 8-15. 
  10. ↑ 10,00 10,01 10,02 10,03 10,04 10,05 10,06 10,07 10,08 10,09 C. M. Kooijman, P. U. Dijkstra, J. H. B. Geertzen, A. Elzinga, and C. P. Van Der Schans, “Phantom pain and phantom sensations in upper limb amputees: An epidemiological study,” Pain, vol. 87, no. 1, pp. 33–41, 2000.
  11. ↑ 11,0 11,1 11,2 11,3 P. Jensen, T.S. & Rasmussen, Phantom pain and other phenomena, Textbook o. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994.
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 V. S. Ramachandran and W. Hirstein, “The perception of phantom limbs. The D. O. Hebb lecture,” Brain, vol. 121, no. 9, pp. 1603–1630, 1998.
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 B. Cronholm, Phantom limbs in amputees: a study of changes in the integration of centripetal impulses with special reference to referred sensations. Stockholm, 1951.
  14. ↑ 14,0 14,1 14,2 E. Frank, B. & Lorenzoni, “Phantomerleben und Phantomschmerz. Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie,” vol. 60, pp. 74–85, 1992.
  15. ↑ L. Schmalzl, “‘Pulling telescoped phantoms out of the stump’: Manipulating the perceived position of phantom limbs using a full-body illusion,” Front. Hum. Neurosci., vol. 5, no. November, pp. 1–12, 2011
  16. ↑ K. Sherman, R.A., Katz, J., Marbach, J.J. & Heermann-Do, Locations, characteristics, and descriptions. New York: Plenum Press, 1997.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 17,3 17,4 M. Döbler, K. & Zenz, “Stumpf- und Phantomschmerz,” in Lehrbuch der Schmerztherapie, Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1993, pp. 377–384.
  18. ↑ 18,0 18,1 18,2 18,3 18,4 C. Winter-Barnstedt, “Phantomschmerz nach Extremitätenamputation : Diagnostik und Biofeedback-Behandlung,” Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2001.
  19. ↑ S. W. Wartan, W. Hamann, J. R. Wedley, and I. McColl, “Phantom pain and sensation among British veteran amputees.,” Br. J. Anaesth., vol. 78, pp. 652–659, 1997.
  20. ↑ C. Sherman, RA, Sherman, “Prevalence and characteristics of chronic phantom limb pain among American veterans: results of a trial survey,” Am. J. Phys. Med., vol. 62, no. 5, pp. 227–238, 1983.
  21. ↑ 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 R. G. Bittar, S. Otero, H. Carter, and T. Z. Aziz, “Deep brain stimulation for phantom limb pain.,” J. Clin. Neurosci., vol. 12, no. 4, pp. 399–404, 2005.
  22. ↑ “Neuroma,” Wikipedia, 2016. [Online]. Available: Neuroma [Accessed: 05-Jun-2016].
  23. ↑ 23,0 23,1 W. Larbig, P. Montoya, H. Flor, H. Bilow, S. Weller, and N. Birbaumer, “Evidence for a change in neural processing in phantom limb pain patients.,” Pain, vol. 67, no. 2–3, pp. 275–283, 1996.
  24. ↑ 24,0 24,1 R. A. Sherman, V. D. Griffin, C. B. Evans, and A. S. Grana, “Temporal relationships between changes in phantom limb pain intensity and changes in surface electromyogram of the residual limb,” Int. J. Psychophysiol., vol. 13, no. 1, pp. 71–77, 1992.
  25. ↑ R. A. Sherman, J. G. Arena, C. J. Sherman, and J. L. Ernst, “The mystery of phantom pain: Growing evidence for psychophysiological mechanisms,” Biofeedback Self. Regul., vol. 14, no. 4, pp. 267–280, 1989
  26. ↑ M. M. Merzenich, R. J. Nelson, M. P. Stryker, M. S. Cynader, A. Schoppmann, and J. M. Zook, “Somatosensory cortical map changes following digit amputation in adult monkeys.,” J. Comp. Neurol., vol. 224, no. 4, pp. 591–605, 1984.
  27. ↑ T. P. Pons, E. G. Preston, A. K. Ommaya, H. K. Jon, E. Taub, and M. Mishkin, “Massive Cortical Reorganization After Sensory Deafferentation in Adult Macaques,” Science (80-. )., vol. 252, no. 5014, pp. 1857–1860, 1991.
  28. ↑ T. Elbert, H. Flor, N. Birbaumer, S. Knecht, S. Hampson, W. Larbig, and E. Taub, “Extensive reorganization of the somatosensory cortex in adult humans after nervous system injury.,” Neuroreport, vol. 5, no. 18, pp. 2593–2597, 1994.
  29. ↑ 29,0 29,1 H. Flor, T. Elbert, S. Knecht, C. Wienbruch, C. Pantev, N. Birbaumer, W. Larbig, and E. Taub, “Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following arm amputation.,” Nature, vol. 375, no. 6531, pp. 482–484, 1995.
  30. ↑ 30,0 30,1 H. Buchner, C. Kauert, and I. Radermacher, “Short-term changes of finger representation at the somatosensory cortex in humans,” Neurosci. Lett., vol. 198, no. 1, pp. 57–59, 1995.
  31. ↑ 31,0 31,1 P. M. Rossini, G. Martino, L. Narici, A. Pasquarelli, M. Peresson, V. Pizzella, F. Tecchio, G. Torrioli, and G. L. Romani, “Short-term brain ‘plasticity’ in humans: transient finger representation changes in sensory cortex somatotopy following ischemic anesthesia,” Brain Res., vol. 642, no. 1–2, pp. 169–177, 1994.
  32. ↑ W. M. Jenkins, M. M. Merzenich, M. T. Ochs, T. Allard, and E. Guic-Robles, “Functional reorganization of primary somatosensory cortex in adult owl monkeys after behaviorally controlled tactile stimulation,” J. Neurophysiol., vol. 63, no. 1, pp. 82–104, 1990.
  33. ↑ A. Karl, N. Birbaumer, W. Lutzenberger, L. G. Cohen, and H. Flor, “Reorganization of motor and somatosensory cortex in upper extremity amputees with phantom limb pain.,” J. Neurosci., vol. 21, no. 10, pp. 3609–18, 2001.
  34. ↑ R. Chen, B. Corwell, Z. Yaseen, M. Hallett, and L. G. Cohen, “Mechanisms of cortical reorganization in lower-limb amputees.,” J. Neurosci., vol. 18, no. 9, pp. 3443–50, 1998.
  35. ↑ H. Flor, T. Elbert, W. Mühlnickel, C. Pantev, C. Wienbruch, and E. Taub, “Cortical reorganization and phantom phenomena in congenital and traumatic upper-extremity amputees,” Exp. Brain Res., vol. 119, no. 2, pp. 205–212, 1998.
  36. ↑ E. a Franz and V. S. Ramachandran, “Bimanual coupling in amputees with phantom limbs.,” Nat. Neurosci., vol. 1, no. 6, pp. 443–444, 1998.
  37. ↑ M. Calford and R. Tweedale, “Immediate and chronic changes in responses of somatosensory cortex in adult flying-fox after digit amputation.,” Nature, vol. 332, no. 6163. pp. 446–448, 1988.
  38. ↑ L. Arendt-Nielsen and S. Petersen-Felix, “Wind-up and neuroplasticity: is there a correlation to clinical pain?,” Eur. J. Anaesthesiol. Suppl., vol. 10, pp. 1–7, 1995.
  39. ↑ J. Li, D. A. Simone, and A. A. Larson, “Windup leads to characteristics of central sensitization,” Pain, vol. 79, no. 1, pp. 75–82, 1999.
  40. ↑ S. L. Florence and J. H. Kaas, “Large-scale reorganization at multiple levels of the somatosensory pathway follows therapeutic amputation of the hand in monkeys.,” J. Neurosci., vol. 15, no. 12, pp. 8083–8095, 1995.
  41. ↑ M. A. Nicolelis, R. C. Lin, D. J. Woodward, and J. K. Chapin, “Induction of immediate spatiotemporal changes in thalamic networks by peripheral block of ascending cutaneous information.,” Nature, vol. 361, no. 6412, pp. 533–6, 1993.
  42. ↑ “Phantom limb,” Wikipedia, 2016. [Online]. Available: w: Phantom_limb Phantom_limb [Accessed: 05-Jun-2016].
  43. ↑ “Pain Management Health Center,” WebMD, 2015. [Online]. Available: phantom-limb-pain| [Accessed: 05-May-2016].
  44. ↑ J. Foell, R. Bekrater-Bodmann, M. Diers, and H. Flor, “Mirror therapy for phantom limb pain: Brain changes and the role of body representation.,” Eur. J. Pain, pp. 1–11, 2013.
  45. ↑ COX-2 Inhibitors and Cancer: Questions and Answers.” 2004. National Cancer Institut. 2004. http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/APCtrialCOX2QandA.
  46. ↑ Muller, Norbert. 2010. “COX-2 Inhibitors as Antidepressants and Antipsychotics: Clinical Evidence.” Current Opinion in Investigational Drugs (London, England : 2000) 11 (1). England:31–42.
  47. ↑ “Ibuprofen.” 2017. PharmaWiki. https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=ibuprofen.
  48. ↑ "Naproxen.” 2017. PharmaWiki. https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=metamizol.
  49. ↑ “Acetylsalicylsäure.” 2017. PharmaWiki. https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Acetylsalicylsäure.
  50. ↑ “Paracetamol.” 2018. PharmaWiki. https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=paracetamol.
  51. ↑ “Metamizol.” 2017. PharmaWiki. https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=metamizol.
  52. ↑ Hemmings, H. C., & Egan, T. D. (2013). Opioid agonists and antagonists. In Pharmacology and physiology for anesthesia: Foundations and clinical application. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders.
  53. ↑ Obata, H. (2017). Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain. International Journal of Molecular Sciences, 18(11), 2483. doi:10.3390/ijms18112483.
  54. ↑ Ryder, S., & Stannard, C. F. (2005). Treatment of chronic pain: Antidepressant, antiepileptic and antiarrhythmic drugs. Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain,5(1), 18-21. doi:10.1093/bjaceaccp/mki003.
  55. ↑ Falowski, Steven M. 2015. “Deep Brain Stimulation for Chronic Pain.” Current Pain and Headache Reports 19 (7). United States:27. doi:10.1007/s11916-015-0504-1.
  56. ↑ Shirvalkar, P., Sellers, K. K., Schmitgen, A., Prosky, J., Joseph, I., Starr, P. A., & Chang, E. F. (2020). «A Deep Brain Stimulation Trial Period for Treating Chronic Pain». Journal of Clinical Medicine 9 (10):  pp. 3155. 
  57. ↑ Alamri, A. and A.C. Pereira, E. (2022). «Deep Brain Stimulation for Chronic Pain». Neurosurgery Clinics of North America 33 (3):  pp. 311-321. 
  58. ↑ Fields, Douglas. 2014. “The Absurdity of ‘ Medical Marijuana .’” BrainFacts.org. 2014. http://www.brainfacts.org/thinking-sensing-and-behaving/diet-and-lifestyle/2014/the-absurdity-ofmedical-marijuana.
  59. ↑ Burrell, Teal. 2017. “Smoking Out the Therapeutic Possibilities of Cannabinoids.” BrainFacts.org. 2017. http://www.brainfacts.org/thinking-sensing-and-behaving/diet-and-lifestyle/2017/smoking-out-thetherapeutic-possibilities-of-cannabinoids-42017.
Obtenido de «https://es.wikibooks.org/w/index.php?title=Sistemas_Sensoriales/Fisiología_del_Dolor&oldid=411706»