Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Aciduria Metilmalónica

                   ACIDURIA METILMALÓNICA

La aciduria metilmalónica es una enfermedad que se debe a defectos en el fermento metilmalonil -Coenzima A- mutasa que da lugar a que se presente la reacción química que transforma el ácido metilmalónico en ácido succínico. En esta reacción química se puede detectar que está presente la vitamina B12. Es un trastorno metabólico hereditario, normalmente diagnosticado en la infancia, que ocasiona la acumulación de ácido metilmalónico en el cuerpo y que puede conducir a problemas metabólicos graves.

Se han descrito defectos de un fermento denominado racemasa y de otro denominado mutasa . Los defectos de la mutasa son muchos tipos diferentes. En unos casos la mutasa está presente, y en otros casos no, pero con reducida capacidad de unir adenosilcobalamina , un compuesto de B12 que cataliza la reacción normalmente. Se ha visto que la mutasa en realidad son dos fermentos, uno de los cuales funciona con la vitamina B12 como cofactor.

La enfermedad es genética y corresponde a un gen que se inserta en el cromosoma 6. Hay unas 30 mutaciones que se han identificado y que dan lugar a otras tantas variantes de la enfermedad. Es autosómica recesiva, es decir, no está en los cromosomas X o Y sino en el 6, y son necesarias dos copias del gen para que la enfermedad se manifieste. Afecta a uno de cada 50.000 nacidos. Las personas con esta enfermedad no pueden cambiar o "metabolizar" una enzima llamada metilmalonil-coenzima A y el resultado es una acumulación del ácido metilmalónico en el cuerpo.

La enfermedad generalmente se diagnostica en el primer año de vida. Es un trastorno autosómico recesivo, lo que significa que el gen defectuoso tiene que ser heredado de ambos padres. Aproximadamente 1 de cada 25.000 a 48.000 bebés nacen con esta afección, aunque la verdadera tasa de ocurrencia de esta enfermedad puede ser mayor, debido a que muchos recién nacidos mueren de casos no diagnosticados. Esta enfermedad afecta por igual a niños y niñas.

SIGNOS DE SOSPECHA DE UNA ACIDURIA METABOLICA

Los ácidos orgánicos que se detectan en orina, son un grupo heterogéneo de metabolitos que difieren en sus estructuras y propiedades químicas.

Los siguientes síntomas clínicos pueden indicar la necesidad de la determinación de ácidos orgánicos, entre ellos el metilmalónico :

-Acidosis metabólica o pH inusualmente bajo en la sangre de causa desconocida. -Presencia de olor extraño en un lactante. -Vómitos recurrentes. -Enfermedad aguda en la infancia, asociada a acidosis metabólica con o sin hiperamoniemia . -Paresia cerebral extrapiramidal progresiva en la niñez. -Cualquier enfermedad hereditaria de causa no aclarada. -Paciente con síntomas de síndrome de Reyé, especialmente en la infancia.

La detección de aproximadamente 155 compuestos orgánicos, permite definir el diagnóstico de todas las acidurias orgánicas que presentan perfiles acídicos característicos.

En la aciduria metilmalónica se detecta ácido metilmalónico en la orina, ácido cuya presencia es anormal en cualquier cuantía con los métodos habituales de determinación.

SINTOMAS QUE OCASIONA ESTE DEFECTO DEL METABOLISMO EN EL NIÑO

En el período neonatal los síntomas pueden incluir intolerancia a las proteínas, con vómitos, letargo, convulsiones, intensa acidosis metabólica, coma y muerte. Por eso, es tan importante medir e identificar los metabolitos.

Si se acumula metilmalónico en sangre y en orina se produce cetoacidosis metabólica y retardo en el crecimiento. Hay distintos defectos en la mutasa que dan lugar a la aciduria , algunos son letales y otros menos graves pueden pasar desapercibidos en la primera infancia.

Los aminoácidos valina e isoleucina y la dieta rica en proteínas acentúan las anormalidades bioquímicas. En dependencia de cual sea el defecto de la mutasa puede haber hiperglucemia intermitente y cuerpos cetónicos en orina.

El espectro clínico que pueden tener estos niños es muy amplio y va desde la muerte neonatal en los casos graves, hasta el retardo de crecimiento y de desarrollo psíquico en otros, pasando por casos de muerte súbita en la infancia. Puede causar enfermedad renal severa que en ocasiones precisa transplante, tipo nefritis intersticial.

Otro de los daños que puede causar esta enfermedad congénita son los defectos neurológicos, más o menos graves, que dan lugar a retaso del desarrollo psicomotor, letargo, hipotonía y en casos graves coma. Alteraciones en el núcleo pálido del cerebro.

Produce alteraciones del músculo cardiaco, hepatomegalia y episodios de pancreatitis. En la sangre se manifiesta como neutropenia o déficit de glóbulos blancos del tipo neutrófilo y trombocitopenia o falta de plaquetas.

Los defectos en los genes pueden tener como consecuencia el desarrollo de enfermedades graves.

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La enfermedad puede causar convulsiones y accidente cerebrovascular. Los bebés pueden parecer normales al nacer, pero desarrollan síntomas una vez que empiezan a consumir más proteína, lo cual hace que la afección empeore. Los síntomas abarcan:

-Vómito -Deshidratación -Letargo -Convulsiones -Retraso en el crecimiento -Infecciones recurrentes con las especies de Cándida -Encefalopatía progresiva -Desarrollo retardado

SIGNOS Y EXÁMENES

Se pueden realizar muchos exámenes radiológicos y de laboratorio diferentes, incluyendo:

Electrolitos séricos Gases sanguíneos para acidosis Niveles de amoníaco en suero (ver prueba de amoníaco ) Pruebas para aminoácidos y ácidos orgánicos en orina y en suero Niveles de ácido metilmalónico sérico Análisis de enzimas de fibroblastos para el defecto enzimático específico CSC para neutropenia, anemia y trombocitopenia TC o IRM del cerebro después de una convulsión.

TRATAMIENTO

El tratamiento consiste en un suplemento dietético con cobalamina, carnitina y restricción de proteína.

En caso de que el suplemento con cobalamina no ayude, se puede implementar una dieta con restricción de isoleucina, treonina, metionina y valina.

EXPECTATIVAS (PRONÓSTICO)

Infortunadamente, es posible que los pacientes afectados no sobrevivan al primer ataque.

COMPLICACIONES

-Coma -Muerte

PREVENCIÓN

Se recomienda seguir dietas bajas en proteína para reducir los ataques recurrentes de acidemia y los pacientes deben evitar a las personas que estén enfermas. A los padres de un niño que presente este trastorno o a las parejas que desean tener hijos y que tengan antecedentes familiares conocidos de este trastorno se les recomienda buscar información acerca de asesoramiento genético.

Aciduria metilmalónica con homocistinuria de inicio neonatal: mejoría bioquímica y clínica con betaína

La aciduria metilmalónica con homocistinuria es un infrecuente error del metabolismo celular de la cobalamina (cbl). Se describe la evolución bioquímica y el curso clínico de un paciente con la mutación cblC de comienzo neonatal. Nacido tras una gestación normal, desarrolló una hipotonía general y graves dificultades de alimentación a los 5 días. El diagnóstico de aciduria metilmalónica con homocistinuria fue establecido basándose en los análisis de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos, y confirmado mediante estudios enzimáticos y genéticos. El paciente fue tratado inicialmente con hidroxicobalamina parenteral (1 mg diario), carnitina oral (100 mg/kg/ día) y dieta hipoproteica. Este tratamiento normalizó los niveles de ácido metilmalónico. A pesar del tratamiento con hidroxicobalamina parenteral, la disfunción neurológica, la hipotonía y el retraso del desarrollo no experimentaron ninguna mejoría. La suplementación con betaína oral (3 g diarios) desde el 3.º al 15.º mes produjo una disminución de la homocisteína total y de la homocistinuria. El paciente presentó mejoría clínicamente de su desarrollo neurológico y somatométrico. Se concluye que el tratamiento precoz con betaína fue seguro y efectivo en nuestro paciente con aciduria metilmalónica con homocistinuria tipo cblC de inicio neonatal.

Introducción La aciduria metilmalónica con homocistinuria (AMMH) es un infrecuente error congénito del metabolismo de la cobalamina (Cbl), que ocasiona un defecto funcional de la metilmalonil-CoA mutasa y de la metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa1-4 . Sus síntomas son consecuencia de la acumulación de ácido metilmalónico y de homocisteína: letargia, succión débil, hipotonía, cetoacidosis, convulsiones, encefalopatía, retraso psicomotor, hipocrecimiento, alteraciones faciales y tromboembolismo precoz. Es preciso diferenciarla de la aciduria metilmalónica (déficit de metilmalonil-CoA mutasa) y de la homocistinuria clásica (déficit de cistationina beta sintetasa); en esta última la luxación de cristalino y el hábito marfanoide son características diferenciales. La AMMH tiene herencia autosómica recesiva y su incidencia oscila entre 1/57.000 y 1/200.0001-6 . El tratamiento precoz puede enlentecer el curso de la enfermedad, mejorar el pronóstico neurológico y evitar las complicaciones. Se basa en la dieta hipoproteica con restricción de aminoácidos precursores y en la administración de cofactores6-12 . Se presenta un caso de AMMH diagnosticado a los 15 días de vida y su evolución tras 15 meses de tratamiento con hidroxicobalamina, carnitina y betaína. Observación clínica Se trata de un varón, primer hijo de padres sanos no consanguíneos. El parto fue eutócico tras una gestación normal de 41 semanas; 2,820 kg de peso, 48 cm de longitud y 34,5 cm de perímetro cefálico al nacimiento. Ingresó a los 5 días por rechazo de la alimentación y pérdida ponderal del 8,51 %. La exploración física demostró ictericia cutaneomucosa, una marcada hipotonía generalizada y una succión débil; el resto de la exploración fue normal. Presentó valores normales de hemoglobina (17,8 g/dl), hematócrito (50,2), VCM (102 fl), plaquetas (352.000/ m l), leucocitos (11.300/ m l) y fórmula leucocitaria; del mismo modo fueron normales la glucosa, creatinina, GOT, GPT, albúmina, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, sodio, potasio, amonio (83 m g/dl), pH venoso y la PCR. La bilirrubina total fue 22,5 mg/dl (fototerapia). Detección de fenilcetonuria, negativa. Cultivo y análisis sistemático de orina, normales. Radiografía craneal, torácica y abdominal, ecografía abdominal y cerebral, electroencefalograma y fondo de ojo normales. Tránsito digestivo superior: reflujo gastroesofágico. Potenciales evocados visuales: morfología y amplitud normales, pero aumento de la latencia de 150 ms. A los 15 días de vida se decidieron realizar estudios especiales para descartar enfermedades metabólicas, detectándose niveles muy elevados de ácido metilmalónico y de homocistina en orina, así como de homocistina y homocisteína total en sangre, y una hipometioninemia (tabla 1), patrón bioquímico característico de AMMH. Estudio enzimático: incorporación disminuida de propionato en fibroblastos en medio basal (0,30 nmol/10 h/ mg proteína, frente a 1,91 nmol/10 h/mg proteína del control intraensayo), que se estimuló 3,8 veces en presencia de hidroxicobalamina, alcanzando valores control (1,15 nmol/10 h/mg proteína). Análisis genético: el paciente pertenece al grupo de complementación cblC. Evolución: se inició tratamiento con hidroxicobalamina (1 mg/día), carnitina oral (100 mg/kg/día) y dieta con un preparado comercial exento de metionina, treonina, valina y bajo contenido en isoleucina (XMTVI Analog ® ; Laboratorio SHS, Barcelona, España), suplementado con proteínas de alto valor biológico (1,5 g/kg/día). La fórmula alimentaria fue bien aceptada y tolerada. En 2 semanas se normalizaron el ácido metilmalónico y la homocistinemia, pero la homocisteína total y la homocistinuria persistieron elevadas (tabla 1) (fig. 1). Aunque mejoró la succión, tolerando la alimentación oral, persistió la hipotonía marcada. A los 3 meses se inició tratamiento con betaína anhidra (3 g/día), observándose una evidente disminución de la homocisteína total, pero sin lograr valores normales; la homocistinuria sí se normalizó a los 6 meses de tratamiento con betaína (tabla 1) (fig. 1). A los 15 meses se mantiene la dieta hipoproteica, hidroxicobalamina (1 mg/48 h), carnitina (50 mg/kg/día) y betaína (4 g/día). La homocistinuria y la homocistinemia son normales; el ácido metilmalónico y la homocisteína están elevados; la metioninemia es normal (tabla 1). La longitud se encuentra en el percentil 75; el peso y el perímetro cefálico alcanzaron el percentil 25 (fig. 2). La exploración clínica demostró siempre un retraso madurativo global con síndrome hipotónico de predominio axial. El desarrollo general experimentó una llamativa mejoría a partir de los 5 meses. Actualmente se mantiene sentado, logra la bipedestación con apoyo y coge objetos con un componente atetoide en su manipulación. Atiende a los sonidos y sigue con la mirada, aunque presenta un nistagmo horizontal al fijarla y en posiciones extremas. El paciente acude a estimulación temprana y a fisioterapia.

--Punkinkyra 23:38 27 nov 2005 (UTC) --Punkinkyra 17:56 15 dic 2005 (UTC) ACIDURIA METILMALÓNICA: Aciduria metilmalónica < http://www.lolamontoro.com/mmalon.htm>