Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Hipercolesterolemia familiar

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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

DEFINICIÓN

La hipercolesterolemia es el nivel de colesterol elevado en sangre. Un nivel de colesterol sanguíneo de 200 a 239 mg/dl es el valor limite alto, y 240 mg/dl en adelante es un nivel de colesterol en sangre alto, o hipercolesterolemia. Consiste en la mutación del gen que codifica la proteína del receptor de LDL (rLDL) que se localiza en el brazo corto del cromosoma 19.


DESCRIPCIÓN

El receptor LDL es una proteína de membrana constituída por 839 aminoácidos que capta e internaliza las partículas de LDL. Cuando el receptor es defectuoso debido a una mutación del gen, la proteína que produce también es defectuosa y el colesterol no puede entrar a las células por el receptor, permaneciendo en el torrente sanguíneo, por lo que se deposita en las paredes arteriales. Su transmisión es autosómica dominante, es decir, que el individuo afectado lo transmite al 50% de su descendencia.

La variabilidad en la expresión clínica de la hipercolesterolemia familiar en cuanto a las concentraciones de colesterol y el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y parte de la respuesta al tratamiento hipolipemiante depende en parte de la mutación del gen del rLDL. Las mutaciones se suelen dividir en 5 clases dependiendo del comportamiento fenotípico de la proteína mutante:

Mutaciones de clase 1: alelos nulos. El defecto impide la fabricación de ninguna proteína inmunoprecipitable. Se trata de mutaciones graves, con cifras muy elevadas de colesterol en sangre.

Mutaciones de clase 2: alelos defectuosos para el transporte. El receptor fabricado no será trasladado a la membrana celular.

Mutaciones de clase 3: alelos defectuosos para la unión. Las lipoproteínas LDL no podrán unirse al receptor celular.

Mutaciones de clase 4: alelos defectuosos para la internalización. No transportan las LDL hacia el interior de la célula.

Mutaciones de clase 5: alelos defectuosos para el reciclado. Impiden que los receptores LDL internalizados, regresen de nuevo a la superficie celular, para iniciar de nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.


''Clasificación genética de hipercolesterolemia''

- Hipercolesterolemia familiar monogènica. Su fenotipo es IIa. su Base genética: Màs de 300 mutaciones con cuatro clases del gen para el receptor de las LDL

- Hipercolesterolemia familiar poligènica. Su fenotipo es IIa. Su Base genética:Grupos de genes Apo A-I / C-III / A-IV / E


Hipercolesterolemia familiar monogénica (fenotipo IIa)

Enfermedad hereditaria en la cual ocurre un defecto genético en la función del receptor de la lipoproteína de baja densidad. Las alteraciones bioquímica pueden ser por varios mecanismos de recepción para LDL que están comprometidos, destacando la no síntesis de receptores (receptores E/B-100), la falta de transporte a la membrana celular desde los lugares de síntesis, receptores defectuoso o impedimento de la internalización de la partícula de LDL. La transmisión de la alteración genética tiene carácter autosómico dominante.

Hipercolesterolemia familia poligénica (fenotipo IIa)

Es el resultado de múltiples defectos genéticos que aún no se han identificado. Los defectos genéticos antes mencionados hacen que se afecten aspectos del metabolismo del colesterol. Lo más destacable de este tipo de hipercolesterolemias es que diversos factores nutricionesl afectan bastante a la anormalidad bioquímica, especialmente los ácidos grasos saturados y el colesterol. Precisamente, por este hecho, es un tipo de hipercolesterolemia que resulta significativamente ditosensible.


SÍNTOMAS

Con respecto a la expresión fenotípica o manifestaciones clínicas, las mutaciones de tipo alelo nulo serían las más graves, seguidas por las de clase 3, con alelos defectuosos para la unión. Aunque la correlación fenotipo-genotipo no es siempre predictible. En general, se señalan los siguientes síntomas: - Fuertes antecedentes familiares de ataques cardíacos tempranos o hipercolesterolemia familiar - Niveles de LDL elevados y resistentes a la terapia en uno o en ambos padres - Xantomas (lesiones producidas por depósitos de lipoproteínas ricas en colesterol) - Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas) - Dolor de pecho (angina) asociado con una arteriopatia coronaria - Evidencia de obesidad

Hipercolesterolemia familiar monogénica (fenotipo IIa) Frecuentes xantomas tuberosos y /o tendinosos, arco corneal que posee significación clínica cardiovascular cuando aparece antes de los 40 años y frecuente afectación cornoaria. Esta sintomatología y afectación coronaria es más severo en individuos homocigoticos.

Hipercolesterolemia familia poligénica (fenotipo IIa) Presenta características similares a la hipercolesterolemia familiar monogénica, aunque bastante más atenuadas. De hecho no es fácil que aparezcan xantomas y otros signos clínicos de los descritos en el tipo monogénico.


SIGNOS Y EXÁMENES


El examen físico puede revelar la presencia de xantomas, xantelasmas y depósitos cargados de colesterol llamados arcos corneales.

Los exámenes de laboratorio pueden mostrar: - Triglicéridos elevados - Electroforesis proteínica que puede mostrar resultados anormales - Colesterol total en plasma mayor a 300 mg/dL en adultos - Colesterol total en plasma mayor a 250 mg/dL en niños - LDL sérica mayor a 200 - Los estudios de la función cardíaca, como una prueba de esfuerzo, pueden ser anormales - Estudios especiales de las células del paciente (fibroblastos) pueden mostrar una disminución en la captación del colesterol LDL - Pruebas genéticas para mutaciones en el gen receptor de LDL


DATOS CLÍNICOS


Hipercolesterolemia familiar monogénica (fenotipo IIa)

En individuos homocigotos el colesterol total plasmático supera los 600 mg/dl, con c-LDL mayor de 500 mg/dl, mientras que los heterocigotos son aproximadamente la mitad de esos valores. Los triglicéridos aparecen en cifras normales.

Hipercolesterolemia familia poligénica (fenotipo IIa)

Los datos de colesterol son apreciablemente menos elevados que en el caso de la hipercolesterolemia familiar monogénica, ya que en la mayoría de los individuos no sobrepasan los 300mg/dl.


DIAGNÓSICO


Se puede diagnosticar Hipercolesterolemia Familiar en sus distintas clasificaciones, de acuerdo a un historial clínico y síntomas que hagan sospechar la enfermedad; corrborando esto, con los signos y resultados de exámenes de laboratorio; identificando el grado de riesgo de la enfermedad para su adecuado tratamiento.


TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de una cardiopatía aterosclerótica y un ataque cardíaco. Alcanzando una cifra de c-LDL que se podía denominar óptima, la cual va a depender del grado de riesgo establecido.

La modificación de la dieta es el primer paso del tratamiento; y sus modificaciones implican la reducción del consumo de grasas totales a menos del 30% del total de calorías consumidas. Disminuyendo la ingesta de carne de res, cerdo y cordero, la sustitución de productos lácteos de bajo contenido en grasas y la eliminación de los aceites de coco y palma.

Se pueden recomendar reducciones adicionales del porcentaje de grasas en la dieta luego del período de prueba inicial, al igual que el asesoramiento dietético para ayudar a las personas en el ajuste de sus hábitos alimentarios.

El ejercicio, en especial para inducir la pérdida de peso, también puede ayudar a bajar los niveles de colesterol.

Pero la adecuada intervención, depende del establecimiento del grado de riesgo, como se indica; ya que cuanto mayor sea el riesgo, lógicamente menor será la cifra de c-LDL que se deba alcanzar, lo que a su vez llevará consigo una intervención con su correspondiente seguimiento más intensa y estricta.


Riesgo ligero.- Objetivos óptimos: < 170 Niveles óptimos: 175 – 190 >190

Riesgo moderado.- Objetivos óptimos: < 155 Niveles óptimos: 155 – 180 >180

Riesgo elevado.- Objetivos óptimos: < 135 Niveles óptimos: 135 – 160 >160


En la tabla anterior, en la primera columna, se expresna los objetivos óptimos, en cuanto al nivel de c-LDL que se deba alcanzar en los tres grados de riesgo y que son de <175, <155 y <135 mg/dL, según sea ligero, moderado o elevado el estado de riesgo. Esos objetivos se pueden lograr tras la aplicación de las recomendaciones preventivas, lo cual sería la situación ideal, pero puede ocurrir que no se consiga, obteniéndose unos niveles de c-LDL por encima del citado valor objetivo.

En la última situación expresada se establecen dos niveles, uno próximo al citado valor óptimo, que son de 175 – 190 mg/dL, 155 – 180 mg/dL y 135 – 160 mg/dL para los tres grados de riesgo y otro nivel más alejado que es de < 190 mg/dL, <180 mg/dL y <160 mg/dL. Según la cifra alcanzada en esos dos niveles tras el trateminto preventivo exclusivamente, la intervención será distinta bien a través de un forzamiento del citado tratamiento como ocurre en los niveles de c-LDL menos eljados o con la instauración adicional de tratamiento farmacológico cuando esos nivlees estén más alejados de los valores óptimos.

Una vez establecido el grado de riego de la hipercolesterolemia, tal como se han anticipado, se procede a una intervención y control que son ligeramente distintas en cada caso.


Hipercolesterolemia de riesgo ligero

El tratamiento se inicia con la aplicación de las recomedaciones preventivas durante seis meses aproximadamente, momento que se determina el c-LDL, que puede situarse a tres niveles distintos. - c-LDL < 175 mg/dL. ésta es, obviamente, la situación ideal, que permite volver a revisar de nuevo al paciente al cabo de dos o tres años, siempre que éste mantenga su peso y siga habitualm,ente la dieta de prevención cardiovascular que le ha permitido alcanzar un valor de c-LDL deseable. No obstante, dad la sitaucón alimentario mexicana, se recomiendan revisiones más frecuentes para combprobar la adherencia a la dieta. - c-LDL entre 175 – 190 mg/dL. En este caso la dieta debe ser más estricta como ya se indicó y el control del paciente debe llevarse a cabo con mayor frecuencia, como es cada seis meses aproximadamente. - c-LDL > 190 mg/dL. Además de la dieta más o menos estricta según el valor de c-LDL hay que comenzar el adecuado tratamiento farmacológico.


Hipercolesterolemia de riesgo moderado

Se produce como en el caso anterior, pero el objetivo óptimo es llegar a un nivel de c-LDL inferior a 155 mg/dL, y el tiempo de aplicación de las recomendaciones preventivas es de tres meses en lugar de seis, Tras este período pueden ocurrir, cuantitativamente, tres situaciones como en el caso anterior. -c-LDL < 155 mg/dL. Si el paciente consigue esa cifra tras el seguimiento dietético y de estilos de vida no se revisa hasta el año (o con mayor frecuencia para comprobar adherencia a la dieta), período inferior a los dos a tres años que se establecía de la situación anterior de risgo ligero. - c-LDL entre 155 – 188. Del mismo modo que en el caso similar ya descrito, la dieta de be ser más estricta y la revisión puede hacerse a los tres – seis meses. - c-LDL > 180. enb esta situación debe aplicarse el correspondiente tratamiento farmacológico.

Se puede iniciar la terapia con medicamentos si la dieta, el ejercicio y el esfuerzo por perder peso no disminuyen los niveles de colesterol luego de un período de prueba adecuado. Los diversos agentes reductores del colesterol que están disponibles son:

- Resinas secuestradoras del ácido biliar (colesteramina y colestipol) - Ácido nicotínico (niacina) - Drogas estatinas - Gemfibrozilo - Fenofibrato


PRONÓSTICO

Es probable que el resultado sea desalentador en personas con el tipo homocigótico de la hipercolesterolemia familiar debido a que causa ataques cardíacos tempranos y es resistente al tratamiento. El pronóstico de otros tipos de hipercolesterolemia familiar depende en parte del cumplimiento del tratamiento por parte el paciente, pero se puede lograr la reducción de los niveles de colesterol sérico y esto puede retrasar significativamente la aparición de un ataque cardíaco.


COMPLICACIONES

Dentro de una hipercolesterolemia definida según la tipificación simplificada, es obligado para precisar en mayor grado el adecuado tratamiento, establecer el grado de riesgo cardiovascular que debe venir definido no sólo por las cifras de colesterol total l c-LDL, sino por la influencia de otros factores de riesgo cardiovascular. En la siguiente tabla se establecen los tres grados de riesgo cardiovascular:

Grado de riesgo:


Sin riesgo.- Colesterol (mg/dl): < 200. Otros factores de riesgo cardiovascular (FR): Independientemente de FR.


Ligero.- Colesterol (mg/dl): 200 – 300. Otros factores de riesgo cardiovascular (FR): No existen. Objetivos de la intervención [c-Ldl (mg/dl): 175


Moderado.-Colesterol (mg/dl): 200 – 300. Otros factores de riesgo cardiovascular (FR): Más de 1 FR. Objetivos de la intervención [c-Ldl (mg/dl): 155


Elevado.-

- Colesterol (mg/dl): 200 – 300. Otros factores de riesgo cardiovascular (FR): Más de 2 FR no lípidos o más 1 FR grave.

- Colesterol (mg/dl): >300. Otros factores de riesgo cardiovascular (FR): Intedepndientemente de FR.

- Colesterol (mg/dl): Indiferente. Otros factores de riesgo cardiovascular (FR): Antecedentes de accidente cardiovascular.



Riesgo ligero: Este grado de riesgo se presenta cuando el individuo revela unos niveles de colesterol plasmático de entre 200 y 300 mg/dL, no coexistiendo ninguna otro factor de riesgo cardiovascular. Existen ciertos casos en que el riesgo es elevado, aunque no se asocien otros factores de riesgo. Riesgo moderado: En este grado se incluirán individuos que presentando niveles de colesterol plasmático entre 200 y 300 mg/dL, muestran también un factor de riesgo no lipídico (y/o un nivel de C.HDL inferior a 35mg/dL). Riesgo elevado: El riesgo elevado incluye a su vez citaciones distintas pudiendo encueadrarse aquí los casos siguientes:

Individuos con niveles de colesterol plasmático entre 200 y 300 mg/dL, con presencia de dos o más factores de riesgo no lipídicos asociados, o con un factor de riesgo de grado severo. Individuos con colesterol total superior a 300 mg / dL, coexistiendo o no otros factores de riego, lo que redundaría en una mayor o menos severidad de la enfermedad.

Individuos con antecedentes de accidente cardiovascular, cerebrovasular y arteriopatíca de miembros inferiores, independientemente de la concentración de colesterol actual. Se considera individuos sin riesgo cardiovascular cuando la cifra total sea inferior a 200 mg/dL, aun existiendo factores de riesgo cardiovascular que necesitan controlarse, excepto si existe enfermedad coronaria.

Las complicaciones, pueden conducir a:

- Ataque cardíaco a temprana edad

- Depósitos ricos en colesterol en la piel y los párpados



Bibliografía:

- José Mataix Verdù; Nutrición y alimentación humana II. Situaciones fisiológicas y patológicas; Editorial Ergon; 2002 Madrid, España

- Medline Plus Enciclopedia Médica Hipercolesterolemia Familiar http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000392.htm

- Fundación Hipercolesterolemia Familiar http://www.colesterolfamiliar.com/n/index.html