Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Enzima glucocerebrosidasa

ENFERMEDAD DE GAUCHER - ENZIMA GLUCOCEREBROSIDASA

La enfermedad de Gaucher es un grupo ==

de transtornos autosómicos recesivos causado por las mutaciones del gen que codifica la cerebrosidasa.

este proceso es la enfermedad de depósito lisosómico más frecuente. El gen afectado codifica la cerebrosidasa, una enzima que normalmente separa residuos de glucosa de la ceramida. Como consecuencia de ello, los glucocerebrósidos se acumulan en las células fagocitarias principalmente pero, en algunas formas, también en el sistema nervioso central.

Los glucocerebrósidos se forman constantemente en el catabolismo de los glucolípídos, procedentes sobre todo de las membranas celulares de los leucocitos y hematíes viejos. Se distinguen tres subtipos clínicos de la enfermedad de Gaucher.

El más frecuente, que da cuienta del 99 % de los casos, es el tipo I, o forma crónica no neuropática, en el que el depósito de glucocerebrósidos se limita a los fagocitos mononuclearesde todo el cuerpo sin afectar al cerebro. En esta forma predominan las manifestaciones esplénicas y esqueléticas.

El tipo II o enfermedad de Gaucher neuropática aguda, es la forma cerebral aguda del lactante. en los tejidos de estos pacientes no existe prácticamente ninguna actividad glucocerebrosidasa detectable. También hay hepatoesplenomegalia en esta forma de la enfermeda de Gaucher, pero el cuadro clínico está dominado por las alteraciones progresivas del sistema nervioso central que conducen a la muerte prematuramente.

En el tipo III es una forma intermedia entre el tipo I y II. Suele tratarse de pacientes jóvenes que tienen las m,anifestaciones generales características del tipo I, pero además presentan una afectación progresiva del sistema nervioso central, que suele comenzar hacia el segundo o tercer decenio de la vida. Estas formas peculiares tienen carácter familiar, y se deben a distintas mutaciones alélicas del gen estructural de la enzima.

En todas las formas de enfermedad de Gaucher, los glucocerebrósidos se acumulan en enormes cantidades dentro de las células fagocitarias de todo el cuerpo. Estos fagocitos hinchados, conocidos como células de Gaucher, se encuentran en el bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos, amígdalas, timo y placas de Peyer. Pueden verse células parecidas en tabiques alveolares y espacios aéreos del pulmón. Adiferencia de las enfermedades por depósito de lípidos, las células de Gaucher rara vez presentan vacuolas, y en su lugar tienen citoplasma fibrilar. Las células de Gaucher suelen ser grandes y miden a veces hasta 100 micrómetros de diámetro, tienen uno o más núcleos obscuros y excéntricos.

Con el microscopio electrónico se descubre que el aspecto fibrilar del citoplasma sw debe a unos lisosomas alargados, estriados y cargados de lípidos, que se depositan formando pilas de doble capa.

Al acumularse las células de Gaucher se producen varias lesiones anatómicas macroscópicas. En la variedad de tipo I, el bazo aumenta de tamaño, llegando a veces a pesar 10 kg. Su aspecto es uniformemente pálido o tiene una superfice moteada debida a acumulaciones focales de células de Gaucher. Hay adenopatías pequeñas a moderadas en todo el cuerpo, las células de Gaucher que se acumulan en la médula ósea pueden causar pequeñas erosiones óseas localizadas, o grandes masas blandas de color gris y aspecto tumoral que producen deformidades esqueléticas o destruyen el hueso en cantidad suficiente para provocar fracturas.

En los pacientes con afectación cerebral, las células de Gaucher aparecen en los espacios de Virchow-Robin, y las arteriolas están rodeadas de células adventiciales hinchadas. No hay depósito de lípidos en las neuronas, pero estas aparecen arrugadas y sufren una destrucción progresiva. Se supone que los lípidos que se acumulan en las células fagocitarias que rodean a los vasos sanguíneos producen efectos tóxicos en el sistema nervioso.

la evolución clínica de la enfermedad de Gaucher depende del tipo clínico. Los síntomas y signos del tipo I aparecen por vez primera en la vida adulta, y se deben a la esplenomegalia o a la afectación ósea. lo más frecuente es que haya pancitopenia o trombocitopenia secundarias a hiperesplenismo. Si los espacios medulares se ensanchan mucho, aparecen fracturas patológicas y dolores óseos.

En los tipos II y III predominan los transtornos funcionales del sistema nervioso central, con convulsiones y deterioro mental progresivo. Los homocigotos pueden diagnosticarse determinando la actividad de la glucocerebrosidasa en los leucocitos de la sangre periférica o en los extractos de fibroblastos cutáneos cultivados.

Como hay una superposición considerable entre las concentraciones de la enzima en los sujetos normales y en los heterocigotos se puede utilizar la identificacxión de las mutaciones específicas. Como hay más de 30 mutaciones alélicas que pueden causar la enfermedad de Gaucher, tampoco se puede utilizar sólo una prueba genética.

La terapéutica sustitutiva para el tratamiento de la enfermedad se da con enzimas recombinantes. Este proceso es eficaz pero sumamente caro ya que como el defecto fundamentalreside en las células fagocitarias mononucleares que derivan de las células primitivasd de la médula ósea se ha intentado como solución el transplante de médula ósea.

en el futuro., los esfuerzos se dirigirán a corregir el déficit enzimático mediante una transferencia del gen normal de la glucocerebrosidasa a las células del paciente.