Biología celular/Apoptosis

La palabra apoptosis fue propuesta por Kerr, Willie & Currie en 1972, proviene del griego “apoptosis” donde “apo” quiere decir por encima y “ptosis” caída o deslizamiento por lo que su significado seria “caer fuera o caída desde lo alto”.

La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso celular genéticamente controlado por el que las células inducen su propia muerte en respuesta a determinados estímulos. De ahí que frecuentemente se describa el proceso apoptótico como "suicidio celular" a la hora de definirlo conceptualmente. Conceptualmente la apoptosis puede ser considerada opuesta a la muerte celular por necrosis, en la que las células son sujetos pasivos irremediablemente abocados a morir. En este sentido, lo distintivo de la apoptosis radica en el control que ejercen las células sobre su propio destino, cuando deciden seguir el camino apoptótico. En condiciones normales la apoptosis constituye un mecanismo fundamental para el mantenimiento de la homeostasis del organismo.

La apoptosis contribuye a dar la forma a los órganos durante la morfogénesis y elimina células inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para el huésped.

Fases del proceso de la apoptosis

Fase de activación

Los procesos de la apoptosis pueden ser activados bien por una inducción negativa (como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminución de los contactos con las células que la rodean) o por una inducción positiva como es el resultado de la unión de un ligando a un receptor o la recepción de señales conflictivas. Por otro lado, los mamíferos presentan mecanismos que permiten al organismo dirigir a células individuales a la autodestrucción, apoptosis «instructiva», especialmente importante en el sistema inmunológico.

Tipo de receptores de activación

Los procesos de la apoptosis pueden ser activados por:

• una inducción negativa: como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminución de los contactos con las células que la rodean.
• una inducción positiva: como es el resultado de la unión de un ligando a un receptor o la recepción de señales conflictivas.

Su activación siempre conduce a la muerte de la célula, en estos encontramos a:

• receptores del factor de necrosis tumoral (TNF)- se conectan con complejos como el TRADD (TNFR-asociado al dominio de muerte) que actúa como una plataforma de adaptación para reclutar moléculas de señalización, como la proteína de interacción con el receptor, y activa factores de transcripción (NFk B y el JNK/AP-1. A diferencia de Fas, el receptor de TNF raramente activa procesos de apoptosis, a menos que la síntesis de proteínas se encuentre bloqueada, sugiriendo la existencia de factores celulares que suprimen los estímulos apoptóticos generados por el TNF. Los modelos FasL/FasR y TNF-α/TNFR1 mejor caracterizan los eventos de la vía extrínseca.
• los receptores Fas- proteínas transmembranales que en la porción intracelular se enlaza con FADD (factor asociado al dominio de muerte)  activando caspasas 8 y 10 (grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas). En el modelo de FasL/FasR, la aglutinación del Fas ligando al receptor Fas causa la aglutinación de la proteína adaptador FADD. Después de esto, un complejo de muerte inducida señalización es formado y como resultado la procaspasa-8 se activa. Una vez que procaspasa-8 se activa, la fase de ejecución de apoptosis se inicia. Esta fase es considerada la vía final de apoptosis. Caspasas de ejecución activan endonucleasas citoplasmáticas que degradan material nuclear y proteasas que degradan proteínas nucleares y citoesqueletos. Caspasas-3, caspasas-6 y caspasas-7 funcionan como efector caspasas que henden varios sustratos que incluyen citoqueratinas, PARP, la membrana plasmática del citoesqueleto proteína alfa fodrin, la proteína nuclear NuMA y otros que causan los cambios en morfología y bioquímica en las células apoptóticas.Estos tipos de receptores y su ligando desempeñan un papel importante en modelos apoptóticos como son la supresión periférica de las células T maduras al final de una respuesta inmune, la muerte de células diana (células infectadas por virus), la destrucción de células cancerosas mediada por células T citotóxicas y por natural killer, así como la eliminación de las células inmunes reactivas a tumores que expresan constitutivamente el ligando de Fas.

• receptores de glutamato, de trombina y canales iónicos dependientes de voltaje: desempeñan una función fisiológica, pero su sobreactivación puede conducir también a la muerte. los receptores del aminoácido neurotransmisor glutamato participan en más del 80% de las sinapsis excitadoras del SNC y se han relacionado con los procesos que rodean a la memoria y a la transmisión nerviosa. Sin embargo, su sobreestimulación puede desencadenar la muerte neuronal —excitotoxicidad— descrita en los procesos como isquemia/reperfusión, infarto, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson.

La activación de los segundos mensajeros (p 53 y Bcl2) suele conducir a la disfunción de las organelas citoplasmáticas, como la mitocondria y el retículo endoplásmico, o la regulación de la actividad de complejos enzimáticos como cinasas y fosfatasas que a su vez regulan la función de otras proteínas.

Fase de decisión

Una vez que la célula recibe una señal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o desencadenar los procesos de muerte. En esta fase de decisión se ha situado a la mitocondria como organelo fundamental. Como uno de los acontecimientos principales se altera la permeabilidad de las membranas mitocondriales a causa de la  formación de un complejo multiproteico que conduce a la liberación del contenido intramitocondrial como el citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de caspasas. otros acontecimientos desencadenados en la membrana son la alteración de la cadena transportadora de electrones, la perdida de potencial electroquímico  y cambios en el  ciclo metabólico de óxido/reducción.

Fase de ejecución

Una vez que la célula ha tomado la decisión de morir, en su interior se produce una serie de procesos bioquímicos que conducen a la degradación de proteínas y de la cromatina. Entre las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se encuentran las caspasas, las calpaínas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado proteosoma.

La activación de las caspasas puede tener lugar en respuesta a estímulos tanto extracelulares como intracelulares. Éstas hidrolizan secuencias específicas de tetrapéptidos que contienen un residuo aspartato. Entre sus sustratos se encuentran: elementos del citoesqueleto (actina, fodrina, proteína Tau y catenina), enzimas encargadas de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripción (retinoblastoma, HDM2), proteínas reguladoras (proteína cinasa C, fosfatasas 2A, quinasas de adhesión focal), así como miembros de la familia del oncogén Bcl-2 (Bid). Las calpaínas son cisteína proteasas que requieren Ca2+ para su translocación hacia la membrana citoplasmática, rápida autolisis y activación. Entre sus sustratos se encuentran también factores de transcripción, oncogenes, proteínas de membrana y del citoesqueleto. Éstas están sobreactivadas durante procesos excitotóxicos e isquémicos y en patologías como la enfermedad de Alzheimer.