Mecanismos moleculares de la enfermedad deAlzheimer

Introducción

De acuerdo a la organización mundial de la salud (OMS) existen unos 47.5 millones de personas que padecen algún tipo de demencia. Una demencia es un trastorno crónico y progresivo caracterizado por el deterioro de funciones cognitivas fuera de los parámetros normales del envejecimiento. Estas demencias pueden ser causadas por enfermedades como el Alzheimer (EA) o los accidentes cerebrovasculares (OMS, 2016). La EA es la demencia más común entre las personas mayores. De acuerdo a cifras de la Alzheimer´s association, el 13% de personas arriba de 65 años padecen la enfermedad y representa la quinta causa de muerte en este grupo (Ferreraz-Rozman, 2012), y actualmente no existen tratamientos que puedan detener o revertir la progresión de esta enfermedad ya que no se conoce con exactitud los mecanismos que la provocan. Sin embargo, actualmente existen muchas investigaciones que apuntan a tratamientos preventivos que pueden reducir o retrasar la incidencia de esta enfermedad, así como también blancos terapéuticos que actúan sobre los mecanismos moleculares que se ven afectados por la EA.

Epidemiología

En el año 2010 se calculó que 35.6 millones de personas vivían EA y se espera que en 20 años este número ascienda al doble, unos 65.7 millones, y para el año 2050 este número llegue a los 115.4 millones. A pesar de esto, algunos estudios sugieren que en América del norte y Europa estas cifras podrían bajar gracias a la mejora de la educación, tratamientos contra ataques cerebrovasculares y ataques al corazón. Esto deja a la edad como el mayor factor de riesgo para contraer la enfermedad, y la población mundial está envejeciendo (NIH, 2015). La tendencia de crecimiento de la EA es exponencial y va de 2.8 pacientes/1000 personas de entre 65 y 69 años anuales hasta los 56.1/1000 en personas mayores de 90 años. Los datos indican que la insidencia en los países de norte es de 10.5 % en Norteamérica y 8.8 % en Europa (Ferreraz-Rozman, 2012).

Breve historia

La enfermedad se describió por primera vez en 1906, cuando Alois Alzheimer descubrió en el cerebro de August Deter, una mujer de edad medianamente avanzada un cambio en sus conductas cognitivas superiores, y no fue hasta la muerte de August que se logró acceder a su cerebro para conocer que sucedía; al realizar diferentes pruebas como tinciones argénticas, Alois encontró placas que se formaban fuera de las neuronas en acumulaciones anómalas de prot.eínas a las cuales denominó placas seniles. Ochenta años más tarde se determinó que estas placas estaban formadas mayoritariamente por una proteína llamada β-amiloide (βA), que dentro del cerebro de los enfermos de Alzheimer se encuentra agregada (García Sierra 2003).

Características de la EA

Esta enfermedad pasa por tres fases, cada una con una duración aproximada de tres años: inicial o ligera, intermedia o moderada y avanzada o grave. En la fase inicial, se presenta un déficit por la pérdida de memoria episódica verbal y por la incapacidad de recordar nueva información recientemente adquirida. Hay una pérdida de atención, una incapacidad para resolver problemas, para el uso de palabras y deficiencia visoespacial, lo que hace que puedan perderse en la calle con facilidad. La persona puede darse cuenta de los síntomas o no, e incluso puede pasar meses sin que sus síntomas sean percibidos por otras personas.

En la fase intermedia los síntomas se acentúan y puede aparecer depresión, ansiedad, agresividad, insomnio, desinhibición sexual, así como otro tipo de trastornos psiquiátricos como alucinaciones visuales o falsos reconocimientos. El enfermo deja de usar apropiadamente herramientas, el dinero o teléfono y comienza a hablar con personajes de la tele o con el espejo. En esta etapa la persona depende de un cuidador para poder asearse, vestirse o salir.

En la fase avanzada los síntomas se agravan, los trastornos conductuales y psicóticos se acentúan y se va perdiendo la capacidad de hablar y de escribir. La dependencia se va haciendo total para las necesidades básicas y se pierde el control esfinteriano vesical y anal. Posterior a esta fase hay un estadío final en el cual el enfermo pierde la motilidad, y se ve confinado a una cama. El individuo muere por infecciones respiratorias o urinarias. Es importante considerar que en los estadios de la enfermedad, el enfermo puede tener destellos lúcidos (Ferreras-Rozman, 2012) El cuadro clínico de la demencia tipo Alzheimer se acompaña de acumulación masiva de filamentos insolubles que tienen la conformación Beta plegada las que definen dos tipos principales de lesiones: los puntos las placas de βA y las marañas neurofibrilares o MNFs (Villegas, 1997). La enfermedad no es detectada sino hasta 10 años después del inicio de la muerte neuronal, principalmente de las neuronas piramidales (Lester, 2005). Características moleculares.

Las MNFs son agregados de la proteína tau, que es una proteína asociada a micro túbulos que forman parte del citoesqueleto y son encargados de dar una estructura rígida a la neurona, así como de proporcionar un medio en el cual pueda realizarse el transporte vesicular. Cuando la proteína está en estado nativo sin fosforilar, se encuentra unida los microtúbulos, pero cuando se fosforlila pierde afinidad, por lo que ya no puede unirse. Esta fosforilación se da en distintos sitios de la proteína por lo que se le conoce como híper fosforilación. La estructura de la proteína cambia, algunos de estos sitios afectados reportados experimentales son serina 388 y treonina 186 entre otros 78 sitios. Primero se pliega su extremo amino pegándose a las aminoácidos de la proteína que se une a los mcrotúbulos, teniendo así su primer cambio estructural, posteriormente pierde el amino y también su carboxilo terminal, después sufre truncaciones y comienza a unirse con otras proteínas tau de forma similar, perdiendo su actividad regulatoria de la fluidez y dinámica citoplasmática, formando así agregados grandes de estructuras helicoidales o hilillos de neuropilo, características de las etapas tempranas de la EA. Posteriormente comienza la adición o polimerización de otros compuestos hasta formar las marañas neurofibrilares, que son una parte que señaliza la muerte neuronal. Dentro del proceso se llega a presentar la ubiquitinación de los agregados, que es un proceso donde se da un marcaje con ubiquitina como señal para que las proteínas marcadas sean degradadas, pero esta señalización es ignorada por el tamaño y la dificultad para degradar estos complejos proteicos tan grandes. A ciencia cierta no se sabe si la maraña es una estructura de resistencia que busca alargar la vida de la neurona, pero se sabe que hay una correlación clara de la presencia de la EA y de estos complejos (Lester, 2004). Otra de las características distintivas de la EA es la formación de las placas de βA. Las proteínas que generan las placas de βA se derivan de la proteína precursora de amiloide beta o APP. Esta es una proteína transmembral, lo cual en los primeros años había vuelto dificultoso su estudio pero con la ayuda de modelos químicos computacionales se ha visto que para producir las placas de EA primero se debe cortar mal a la APP, de lo cuál de encargan tres enzimas. La APP se fragmenta por acción de la Alfa secretasa, seguida de la acción de la Gamma secretasa. De manera se generan fragmentos solubles APP. Sin embargo, cuando primero actúa la Beta secreta seguida de la acción de la gama secretasa se liberan los fragmentos precursores de las placas de EA que son regiones o cadenas de polipéptidos de 40 ó 42 aminoácidos que son principalmente hidrofóbicos provocando su agregación consigo misma. Una misma molécula de proteína puede unirse a otras dos y estas dos a otras dos, y así sucesivamente hasta formar largas estructuras que contienen hasta 4000 moléculas de proteínas, que termina siendo bastante tóxico por la gran cantidad de radicales libres que pueden actuar sobre los complejos proteicos (Dominguez-Dueñas, 2015).

Etiología

En la actualidad no existe un tratamiento capaz de revertir o parar la progresión de la EA ya que poco se entiende de los mecanismos etológicos de la enfermedad. Se sabe que el principal factor de riesgo es la edad, seguido de factores genéticos y como muchas enfermedades complejas es el resultado de mecanismos genéticos, epigenéticos y ambientales. De esta enfermedad existen casos familiares representados por el 2% de la incidencia, el otro 98% es por casos esporádicos, también llamados de herencia poligénica. Aproximadamente un 40% de los casos de EA presenta un antecedente familiar con esta enfermedad. Un individuo con un familiar de primer grado con EA tiene tres veces más probabilidad de adquirir la enfermedad que el resto de la población. La enfermedad se hereda de una forma autosómica recesiva por medio de tres genes que se ha descubierto son los causales de este tipo de enfermedad en su forma hereditaria: La proteína precursora de β-amiloide (APP), el gen de la presinilina 1 (PSEN 1) y el gen de la presinilina 2 (PSEN 2) (Ferreraz-Rozman, 2012).

• ApoE y EA

El mayor factor de riesgo genético no determinante, es la presencia del alelo ε4 de la apolipoproteína E (apoE) que se presenta en un 65%-80% de los casos. Individuos con dos copias de este alelo tienen un 60%-90% de probabilidad de desarrollar EA después de los 85 años, y aquellos con una sola copia aproximadamente el 45% a comparación del 20% del resto de la población (Huang, 2011). En humanos la apoE es una glucoproteína con 299 aminoácidos que se expresa en diversos órganos siendo el hígado uno de los sitios donde más se expresa, seguido por el cerebro. Aunque las neuronas pueden expresar apoE lo hacen en muy baja cantidad a diferencia de células no neuronales, principalmente astrocitos y células de la microglía (Kim et al., 2009). Presenta tres isoformas provenientes de un solo locus: E2 (Cys112-Cys158), E3 (Cys112-Arg158) y E4 (Arg112-Arg158) (Sun et al., 1998). En la mayoría de la población el fenotipo E3/3 es el más común ya que el alelo ε3 se encuentra más bastamente distribuido en el pool genético (70-80%). El alelo ε4 cuenta con un 10%-15% y el alelo ε2 sólo con el 5%-10% (Huang, 2011).

Algunos estudios in vitro han demostrado que ciertas formas de ApoE y de lipoproteínas pueden alterar funciones como la del crecimiento neurítico, y estudios in vivo con ratones knock-out sugieren que ApoE juega un papel estructural en la plasticidad durante en envejecimiento y la muerte neuronal durante alguna lesión (Sun et al., 1998) así como también la deposición y la eliminación de la proteína βA, estrés del retículo endoplásmico y la función de los atrocitos (Huang, 2011).

La sobreproducción y agregación de βA en placas es una de las principales características de EA y como ya se mencionó anteriormente, ApoE se relaciona con la dinámica de deposición y aclaramiento del βA. La isoforma ε4 favorece la formación de estas placas de βA lo que podría ser uno de los causantes de la neurodegeneración o incluso del desarrollo de la EA, a diferencia de la isoforma ε3 que, por el contrario, se ha visto que produce aclaramiento de los depósitos de βA.

• EA como problema metabólico

Hay evidencias de que la EA representa un problema metabólico. Vanhanen y colaboradores vieron en 1997 que la resistencia a la glucosa y la alta concentración de insulina en sangre, o hiperinsulinemia, en personas mayores causaba un deterioro cognitivo (Vanhanen, 1997). Si se analizaban cerebro de personas muertas que hayan tenido EA, se observaban alteraciones del receptor de insulina (RI) en zonas donde había una alta cantidad de placas de βA (Forlich, 1998). Otros estudios demuestran que pacientes que presentan diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tienen un alto riesgo de presentar EA a lo largo de su vida. En estudios que se han hecho con modelos animales induciéndoles resistencia a la insulina por medio de una dieta alta en grasas (HF), se ha visto que existe una acumulación de βA y reducción de la fosforilación de GSK-38β lo que promueve la fosforilación de tau (Kang et al, 2016). La resistencia de insulina cerebral y el factor de crecimiento de insulina (IGF) se vinculan con rutas de sobrevivencia neuronal, producción de energía, expresión génica y plasticidad. Si se inhiben las respuestas de la insulina y el IGF se contribuye a la neurodegeneración típica de la EA como: actividad anormal de cinasas que generan un mal plegamiento de la proteína tau; se favorece la expresión de APP y por consecuencia la deposición de βA; un alto nivel de estrés del retículo endoplasmático; la generación de estrés oxidativo que dañan ARN, ADN y lípidos; Disfunción mitocondrial y la activación de cascadas de inflamación y muerte neuronal (De la Monte, 2012).

• Obesidad y EA

Estudios epidemiológicos correlacionan a la DM2 y la obesidad como factor de riesgo para contraer daño cognitivo medio (DCM) o EA. Sin embargo hay estudios que demuestran que la obesidad por sí sola, con o sin DM2 incrementan el riesgo de contraer DCM, EA o algún otro tipo de neurodegeneración. Esto sugiere que hay factores relacionados a la obesidad, aparte de los implicados en la DM2 que promueven la neurodegeneración. A pesar de esto, la gran mayoría de las personas que tienen EA no presentan estas enfermedades. En general, no existe un fundamento como tal que indique que la DM2 o la obesidad sean causas directas de la EA. Sin embargo el concepto de que la resistencia a la insulina contribuye con la progresión de la EA está bien fundamentada. Cuando se examinaron cerebros no se encontraron diferencias entre pacientes con EA normales y aquellos que tuvieran EA y diabetes, así también el número de placas seniles eran muy similares a las encontradas tanto en pacientes con DM2 y personas normales. Sin embargo la resistencia periférica a la insulina era más común en aquellos que presentaron EA que los controles. En estudios hechos con dietas obesogénicas causaban atrofia neuronal media con resistencia a la insulina, neuroinflamación, estrés oxidativo y déficits en funciones colinérgicas (De la Monte, 2012).

• Alzheimer como posible diabetes mellitus cerebral. Diabetes mellitus tipo 3

Un argumento a favor de este supuesto es que la EA está asociado con una progresiva resistencia a la insulina cerebral en ausencia de DM2, resistencia a la insulina periférica u obesidad. Más aún, estudios postmortem demostraron que molecularmente, bioquímicamente así como la transducción de señales anormales en la EA eran virtualmente idénticas a lo que ocurría en la diabetes mellitus tipo uno y dos. Otra de las evidencias que se considera para este supuesto es que al administrar localmente drogas prodiabéticas, como la streptozotocina, generan daño cognitivo, con deficiencia espacial y de memoria así como neurodegeneración típica de a EA, pero no generan diabetes mellitus (De la Monte, 2012).

Referencias

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