Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Mucopolidosis
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ENFERMEDADES POR DEPÓSITO LIPOSÓMICO
Conjunto de enfermedades producidas por un defecto enzimático que conduce a la acumulación o almacenamiento anormal de sustancias cuyo catabolismo se ve impedido. Antes de que se conociera la naturaleza del sustrato acumulado o del defecto enzimático responsable se llamaban enfermedades por almacenamiento o tesaurismosis. Se conocen los siguientes subtipos:
• esfingolipidosis
• mucolipidosis
• mucopolisacaridosis
• oligosacaridosis:
o fucosidosis
o manosidosis
MUCOPOLIDOSIS
El término de mucopolidosis fue usado inicialmente para referirse ó abarcar a un grupo de pacientes con diagnosticos clinicos que eran una mezcla entre los que tenían esfingolipidosis y los que tenían mucopolisacaridosis pero no tenían una mucopolisacariduria anormal. Ahora incluye este término a pacientes con: deficiencia con la neuraminidasa, mocopolidosis I y II; dos grupos de pacientes con deficiecias en la enzima uridina difosfato-N- acetilglucosamina: enzima lisosomal prcursora de la N- acetilglucosamin- fosfato transferasa.
La mucopolidosis I y IV son enfermedades clásicas de almacenamiento lisosomal debido a la deficiencia de una enzima que degrada algùnas macromeléculas.
mucolipidosis: En este trastorno, se almacenan cantidades excesivas de materiales grasos conocidos como lípidos (otro componente principal de las células vivas), además de los azúcares. Las personas con mucolipidosis pueden compartir algunas de las características clínicas asociadas a las mucopolisacaridosis (ciertas características faciales, anormalidades en la estructura ósea y daños cerebrales) y tener en la sangre mayores cantidades de las enzimas necesarias para sintetizar los lípidos.
Para poder adentrarnos en el tema, es importante saber que es la mucopolisacaridosis:
MUCOPOLISACARIDOSIS (MPS)
Es un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por defecto de la degradación de glucosaminoglucanos, donde existe un almacenamiento anormal de mucopolisacaridos ácidos. Se ha comprobado que la causa la deficiencia de una proteina específica (factor correctivo). Trastornos: Diversas deformidades esqueleticas, particularmente aumento en el volumen del craneo, ensanchamiento y alargamiento de los huesos de las extremidades, deformación de los huesos pequeños de las manos y pies y deformidades de las vertebras.
Ahora, ya con el concepto de Mucopolisacaridosis, podremos entender de una manera más fácil el concepto de "mucopolidosis", pues recordemos que los diagnosticos clinicos de la mucopolidosis eran una mezcla entre los que tenían esfingolipidosis y los que tenían una mucopolisacariduria anormal.
Bioquímicamente la entidad se debe a la deficiencia de la enzima alfa-L-iduronidasa, encargada de hidrolizar los residuos de ácido-L-idurónico en el dermatán y el heparán sulfato, lo que ocasiona la acumulación de estos compuestos en los órganos de los pacientes.
Se produce en los lisosomas de las células de diferentes órganos como el hígado, bazo, vasos sanguíneos... existen varios tipos de mucopolisacaridosis
¿Quién está en riesgo?
Se estima que uno de cada 25 mil bebés nacidos en Estados Unidos padece de un cierto tipo de mucopolisacaridosis. Es un desorden autosómico recesivo, lo que significa que afecta solamente a los individuos que heredan el gen defectuoso de ambos padres (la excepción es la MPS II, o el síndrome de Hunter, en el cual sólo la madre transmite el gen defectuoso al hijo). Cuando ambos padres poseen el gen defectuoso, en cada embarazo existe una posibilidad en cuatro de afectar al niño. Es posible que los padres y hermanos de un niño afectado no presenten muestras del trastorno. Los hermanos no afectados y ciertos parientes de un niño que padezca de una de las formas de mucopolisacaridosis pudieran llevar el gen recesivo y transmitirlo a sus propios hijos.
En general, los siguientes factores pueden aumentar las posibilidades de padecer o transmitir una enfermedad genética:
Antecedentes familiares de una enfermedad genética. Padres que son parientes cercanos o que forman parte de un círculo étnico o geográfico poco común. Padres que no muestran síntomas pero son portadores del gen de la enfermedad.
Las mucopolisacaridosis se clasifican como enfermedades de almacenamiento lisosómico, que son condiciones donde una gran cantidad de moléculas que normalmente son transformadas o divididas en partes más pequeñas por unidades intracelulares llamadas lisosomas, se acumulan en cantidades dañinas en las células y los tejidos del cuerpo, especialmente en los propios lisosomas.
¿Cuáles son los signos y los síntomas?
Las mucopolisacaridosis comparten muchas características clínicas pero poseen diversos grados de gravedad. Puede que estas características no sean evidentes al nacer, pero progresan a medida que el almacenamiento de glicosoaminoglicanos afecta los huesos, la estructura esquelética, los tejidos conectivos y demás órganos. Las complicaciones neurológicas pueden incluir daños a las neuronas (las células que envían y reciben señales a través del cuerpo) así como dolores y deterioro en la función motora. Esta condición proviene de la compresión de los nervios o de las raíces nerviosas en la médula espinal o del sistema nervioso periférico, la parte del sistema nervioso que conecta el cerebro y la médula espinal con los órganos sensoriales, tales como los ojos y otros órganos, los músculos y demás tejidos del cuerpo.
Dependiendo del subtipo de mucopolisacaridosis, los individuos afectados pueden tener un nivel de inteligencia normal o sufrir retardos graves, padecer de retrasos en el desarrollo o tener problemas graves de comportamiento. Muchos individuos pierden la audición, bien sea conductiva (donde la presión detrás del tímpano causa que el fluido de protección del oído medio se acumule y eventualmente se estacione), neurosensitiva (que afecta las pequeñas células ciliadas en el oído interno) o ambas. La hidrocefalia comunicante-en la cual la circulación normal del líquido cerebroespinal se bloquea con el tiempo y causa una presión creciente en partes de la cabeza-es común en algunas mucopolisacaridosis. Insertar quirúrgicamente un catéter en el cerebro-procedimiento llamado derivación o shunt-puede ayudar a drenar el líquido. La córnea a menudo puede llegar a nublarse por causa del almacenamiento intracelular. La degeneración de la retina y el glaucoma también pueden afectar la visión del paciente.
Los síntomas físicos incluyen generalmente rasgos faciales toscos (incluyendo puente nasal plano, labios gruesos, boca y lengua recrecidas), baja estatura con el tronco desproporcionadamente corto (enanismo), displasia (tamaño y/o forma anormales de los huesos) y otras irregularidades esqueléticas, espesamiento de la piel, órganos agrandados (tales como hígado o el bazo), hernias y crecimiento excesivo del pelo en el cuerpo. Manos cortas en forma de garra, rigidez progresiva de las coyunturas y el síndrome de túnel carpiano pueden restringir la movilidad y las funciones de la mano. Las infecciones respiratorias recurrentes son comunes, al igual que las enfermedades obstructoras de las vías respiratorias y la apnea del sueño (condición caracterizada por la suspensión momentánea de la respiración durante el sueño). Muchos individuos afectados también presentan enfermedades cardíacas, a menudo asociadas al agrandamiento o afección de las válvulas cardiacas.
Otra enfermedad lisosómica de almacenamiento que a menudo se confunde con la mucopolisacaridosis es la mucolipidosis. En este trastorno, se almacenan cantidades excesivas de materiales grasos conocidos como lípidos (otro componente principal de las células vivas), además de los azúcares. Las personas con mucolipidosis pueden compartir algunas de las características clínicas asociadas a las mucopolisacaridosis (ciertas características faciales, anormalidades en la estructura ósea y daños cerebrales) y tener en la sangre mayores cantidades de las enzimas necesarias para sintetizar los lípidos.
¿Cómo se tratan las mucopolisacaridosis?
Actualmente no existe cura para estos trastornos. La asistencia médica se orienta al tratamiento de las condiciones sistémicas y a mejorar la calidad de vida de la persona. La terapia física y el ejercicio diario pueden retrasar problemas comunes y mejorar la capacidad de movimiento. Los cambios en la dieta no previenen la progresión de la enfermedad, pero el consumo limitado de leche, azúcar y productos lácteos ha ayudado a algunos individuos que presentaban mucosidad excesiva.
La cirugía para extraer las amígdalas y los adenoides puede mejorar la respiración de los individuos afectados por trastornos de las vías respiratorias y apnea del sueño. Estudios de los hábitos de dormir pueden determinar el estado de las vías respiratorias y la posible necesidad de oxígeno durante la noche. Algunos pacientes pueden requerir la inserción quirúrgica de un tubo endotraqueal para ayudarlos a respirar. La cirugía puede también corregir hernias, ayudar a drenar líquido cerebroespinal excesivo y liberar los nervios y las raíces nerviosas comprimidas por anormalidades esqueléticas y otras causas. Los trasplantes de córnea pueden mejorar la visión en los pacientes que presentan córneas significativamente nubladas.
Las terapias de reemplazo de enzimas actualmente están siendo utilizadas o probadas. La terapia del reemplazo de enzimas ha demostrado ser útil en la reducción de síntomas y de dolores no-neurológicos.
El trasplante de médula (BMT por su sigla en inglés) y el trasplante de sangre del cordón umbilical (UCBT por su sigla en inglés) han tenido un éxito limitado en el tratamiento de las mucopolisacaridosis. Las características físicas anormales, a excepción de aquellas que afectan el esqueleto y los ojos, pueden ser mejoradas, pero los resultados neurológicos varían. BMT y UCBT son procedimientos de riesgo elevado y solamente se realizan después de que los miembros de la familia reciben la evaluación y el asesoramiento completos.
¿Qué investigación se está realizando?
La terapia genética por transmisión viral en los modelos animales de mucopolisacaridosis puede parar la acumulación de los materiales de almacenamiento en células del cerebro y mejorar el aprendizaje y la memoria. Los investigadores están planificando estudios adicionales para entender cómo la terapia genética estimula la recuperación de las funciones en estos modelos animales. Puede tomar años antes de que este tratamiento esté disponible para los seres humanos.
Los científicos están trabajando en identificar los genes asociados a las mucopolisacaridosis y planean probar nuevas terapias en modelos animales y en seres humanos. También se están utilizando modelos animales para investigar las terapias que reemplazan la ausencia o escasez de las enzimas necesarias para sintetizar las cadenas de azúcares.
Las pruebas de terapia genética en seres humanos están estudiando los efectos del reemplazo de enzimas en órganos recrecidos (tales como el hígado o el bazo) y el malfuncionamiento cardíaco y pulmonar. Pruebas adicionales determinarán el grado y las causas inmediatas de la pérdida de la audición y el malfuncionamiento del oído interno comunes en muchas enfermedades de almacenamiento. Las pruebas también permiten la identificación de posibles métodos para corregir los problemas estructurales y funcionales que contribuyen a fallas auditivas y del equilibrio.
También recordemos que existe la Mucopolodosis I y II, empecemos por la tipo I:
Mucopolisacaridosis tipo I: (Sialidosis, Lipomucopolisacaridosis tipo I, Deficit de Mancha Rojo Cereza).
La mucolipidosis tipo I, es una enfermedad metabólica hereditaria muy rara, del grupo de las mucolipidosis, enfermedades que tienen características tanto de las mucopolisacaridosis como de las lipidosis.
También denominada gargolismo o enfermedad de Hurler. Existe un defecto de la enzima α-1-iduronidasa. Estos niños pueden vivir hasta la adolescencia, presentan:
1. Enanismo.
2. Deformidades óseas
3. Visceromegalia.
4. Macroglosia.
5. Retraso mental.
Se puede presentar durante distintas etapas de la vida:
1. Forma congénita: se manifiesta por hinchazón generalizada del feto, acumulación de líquido en la cavidad peritoneal, desarrollo anómalo de tejidos u órganos, dilatación de los vasos sanguíneos de muy pequeño calibre, córnea opaca, hepatoesplenomegalia y muerte fetal o durante la primera infancia.
2. Forma de inicio infantil: es similar al síndrome de Hurler y comienza en el primer año de la vida, los niños que son normales al nacimiento, presentan deformidades múltiples por defecto de la osificación de los huesos, facies tosca, retraso mental moderado, crisis convulsivas, esplenomegalia (bazo anormalmente grande), opacidad corneal y mancha rojo cereza, siendo la enfermedad rápidamente progresiva.
3. Forma de inicio juvenil: también llamada galactosialidosis, se debe a un déficit combinado de dos enzimas: beta-galactosialidasa y neuraminidasa; la clínica, es similar a la de la forma infantil, puede aparecer en cualquier momento entre el periodo neonatal y la edad adulta.
4. Forma de inicio post-juvenil: suele manifestarse en la segunda década de la vida, se caracteriza clínicamente por presentar pérdida de la visión progresiva con mancha macular color rojo cereza y contracciones musculares bruscas semejantes a las de un choque eléctrico, convulsiones y ataxia, pero no asocia facies tosca, ni disostosis múltiple; se debe a un déficit de la enzima neuraminidasa.
El diagnóstico de todos estos tipos se basa en la determinación de la actividad de la enzima neuraminidasa. Idealmente, como la enzima es muy inestable, la dosificación debe hacerse en tejido fresco. No se recomienda el uso de leucocitos o glóbulos blancos para el diagnóstico, ya que puede producir falsos negativos; se usan fibroblastos en cultivo, siendo posible el diagnóstico prenatal en cultivo de células amnióticas o vellosidades coriónicas.
Mucopolisacaridosis tipo II: también denominada Enfermedad de Hunter. Existe un déficit de la enzima denominda sulfatasa del iduronato. Produce también alteraciones en el fenotipo y en el desarrollo físico y mental del niño.
La MPS tipo IH o síndrome de Hurler, es quizá la MPS que más se ajusta a la descripción típica de estas entidades. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva; su presentación inicial suele ocurrir entre los 6 y los 24 meses de edad, con una combinación de hepatoesplenomegalia unida a deformidades óseas y aparición de fascies toscas; es común también observar hernias inguinales o umbilicales. A partir de la presentación inicial, el paciente empieza un deterioro progresivo y continuo que le llevará a la muerte, por lo general antes de la segunda década de vida; el síndrome presenta también un alto grado de retardo mental.
Los pacientes de síndrome de Hurler sufren infecciones respiratorias a repetición, problemas oculares como opacidad corneal, pérdida progresiva del oído, complicaciones cardíacas que casi siempre terminarán en la muerte; a nivel óseo se presenta un conjunto de deformidades denominado "disostosis múltiple", que por lo general se usa como ejemplo de los problemas óseos que hay en otros tipos de MPS.
El diagnóstico inicial se realiza mediante técnicas cualitativas o semicualitativas que demuestran el aumento de los mucopolisacáridos en la orina; luego se inician los procesos de separación y clasificación que permiten establecer el tipo de mucopolisacáridos acumulado. En general, los siguientes factores pueden aumentar las posibilidades de padecer o transmitir una enfermedad genética:
• Antecedentes familiares de una enfermedad genética. • Padres que son parientes cercanos o que forman parte de un círculo étnico o geográfico poco común.
Padres que no muestran síntomas pero son portadores del gen de la enfermedad La MPS tipo IH o síndrome de Hurler alcanza una incidencia de 1 en 100,000 a nivel mundial; si se considera esta cifra como correcta, hasta el momento estos casos pasaban desapercibidos, o los pacientes fallecían sin llegar a establecerse el diagnóstico definitivo de la entidad. De allí la importancia de dar a conocer los casos diagnosticados, pues al encontrar con la batería completa para el diagnóstico definitivo de la entidad, incluida la determinación enzimática, es posible descubrir a tiempo la enfermedad para iniciar las medidas paliativas de los principales síntomas. Además, a nivel investigativo se abre la oportunidad de ampliar los conocimientos clínicos y bioquímicos de estas entidades, para comprender mejor los avances que día a día se realizan a nivel mundial en cuanto a tratamiento y diagnóstico.
Mancha rojo cereza
En diversas enfermedades oculares puede observarse una lesión oftalmoscópica llamada mancha rojo cereza, en forma de anillo blanquecino que contrasta con la coloración rojiza de la fóvea. Una mancha rojo cereza puede ser debida a traumatismos contusos oculares, obstrucción de arteria central de la retina o enfermedades metabólicas de almacenamiento. En las enfermedades por almacenamiento el depósito de material anómalo en las células ganglionares de la retina macular, donde son más numerosas, contrasta con el tono rojo de la fóvea relativamente libre de neuronas por transparencia de la vascularización coriocapilar.
La Sialidosis
Sialidosis es un desorden metabólico heredado muy raro caracterizado por una deficiencia del alfa-alpha-neuraminidase de la enzima. Este desorden pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como desórdenes lysosomal. Lysosomes es partículas limitadas en membranas dentro de las células que analizan las ciertos grasas y carbohidratos. La deficiencia del alfa-alpha-neuraminidase que caracteriza Sialidosis conduce a la acumulación anormal de ciertos carbohidratos complejos (mucopolysaccharides) y de ciertas sustancias grasas (mucolipids) en muchos tejidos finos del cuerpo. Conocido previamente como Mucolipidosis I, Sialidosis pertenece a un subgrupo de enfermedades lysosomal conocidas como Mucolipidoses.
Los síntomas de Sialidosis mecanografían I, que comienzan típicamente durante la 2da década de la vida, pueden incluir las contracciones involuntarias repentinas del músculo (myoclonus), el aspecto de los puntos rojos (macules cereza-rojos) en los ojos, y/o otros resultados neurológicos. El tipo II de Sialidosis puede comenzar durante infancia o más adelante. Es caracterizado por las mismas características visuales que el tipo I de Sialidosis, así como otros síntomas tales como características faciales suavemente gruesas, malformaciones esqueléticas, y/o retraso mental suave. Sialidosis se hereda como rasgo genético recesivo autosomal.
Nota: no existe en la actualidad un tratamiento curatico ESPECIFICO de esta enfermedad.
ESFINGOLIPIDOSIS
Descripción en lenguaje coloquial: La Enfermedad de Gaucher es una enfermedad metabólica rara, que se debe a la deficiencia de la enzima (sustancia proteíca capaz de activar una reacción química del organismo) betaglucosidasa ácida, que origina un depósito de un glucocerebrósido, la glucosilceramida, en el sistema retículoendotelial. Afecta a todas las razas, aunque su frecuencia es mayor entre la población judía de origen Ashkenazi. Se estima una prevalencia (número de casos de una enfermedad en una población) de 1/200.000 habitantes en población general. Se puede presentar bajo tres formas clínicas:
- Tipo I, del adulto o no neuroléptica: es más frecuente en individuos de origen judío y no afecta al sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal). Los síntomas fundamentales incluyen hepatoesplenomegalia (hígado y bazo agrandados), deterioro óseo, ataques agudos de dolor óseo, pérdida de densidad ósea por hiperactividad difusa de osteoclastos desmineralización con fracturas patológicas (fracturas que se producen sin causa aparente, generalmente debidas a una enfermedad ósea) y anemia causada por el bajo nivel de hierro en las células rojas sanguíneas. Existen rasgos característicos en las células de la médula ósea y bazo, así como lesiones radiológicas típicas, útiles para el diagnóstico.
- Tipo II, aguda neuroléptica, o cerebral infantil: su incidencia es muy baja, siendo la forma de presentación más grave. Se caracteriza por alteraciones neurológicas desde el nacimiento y deterioro cerebral progresivo. Suele producir la muerte en los dos primeros años de vida.
-Tipo III, neuroléptica subaguda: en niños mayores o adultos jóvenes, clínicamente se caracteriza por apraxia (incapacidad para ejecutar actos motores voluntarios aprendidos, a pesar de que exista la capacidad física y la voluntad de hacerlo, es decir: se entiende la orden y existe una buena disposición de realizar el movimiento) oculomotora, manifestaciones neurológicas por afectación del sistema nervioso central, alteraciones óseas y viscerales, la afectación de los pulmones, es poco frecuente, causa fibrosis intersticial (formación de cicatrices y engrosamiento de los tejidos pulmonares) o bien ocupación de los alvéolos que origina consolidación pulmonar progresiva, e hipertensión pulmonar (aumento de la presión en los vasos pulmonares) que ensombrece notablemente el pronóstico de la enfermedad. Cuando existen varios casos de enfermedad de Gaucher en una misma familia, suelen presentar la misma variante clínica, aunque el grado de afectación varía ampliamente entre los hermanos.
PRESENTACION DE UN CASO DE MUCOPOLIDOSIS
Paciente del sexo masculino, de 30 años de edad, nacido de embarazo normal y parto en pelviana. Caminó a los 18 meses. Acude a consulta, por primera vez, a los 9 años por deformidades óseas progresivas. Posteriormente, se comprueba su dificultad en el aprendizaje y lo trasladan a una escuela especial en la que logra alcanzar el sexto grado a los 15 años de edad. Los estudios radiológicos mostraron siempre alteraciones óseas como las descritas en las mucopolisacaridosis. Evolutivamente, se corrobora el carácter lentamente progresivo de su enfermedad. Examen físico: Talla: 151 cm, circunferencia cefálica: 55,5 cm, nanismo, facies tosca, cuello corto, pectus excavatus, codos en semiflexión, manos en garra, dificultad para elevar los brazos por encima de la cabeza. Limitación articular moderada en caderas, rodillas y tobillos. La reevaluación metabólica realizada recientemente arrojó test de azul alcián y cromatografías en capa delgada para aminoácidos, carbohidratos y mucopolisacáridos en orina, normales. Los estudios radiológicos mostraron la disostosis múltiple. Las enzimas lisosomales estudiadas en suero se encontraban todas elevadas con respecto al control y la microscopia electrónica de la biopsia de piel arrojó que el aspecto ultraestructural en fibroblastos del dermis era el de una enfermedad metabólica por almacenamiento lisosomal del tipo mucolipidosis.
